[發(fā)明專利]一種靶向于人磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白4的抗腫瘤小分子化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910046551.0
• 申請(qǐng)日: 2009-02-24
• 公開（公告）號(hào): CN101810608A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李楠;曹雪濤;裘建明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4164
• 分類號(hào): A61K31/4164;C07D233/64;A61P35/00;A61P43/00;A23L1/30
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 徐迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種基于生物信 息學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)，經(jīng)虛擬篩選得到的特異性抑制hPEBP4蛋白的小分子化合 物，該小分子化合物具有靶向性抗腫瘤細(xì)胞hPEBP4蛋白功能、抑制腫瘤細(xì)胞生 長和導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的功能，從而起到治療腫瘤的作用。本發(fā)明還涉及含有 該小分子化合物的藥物組合物，并公開了將該化合物藥物用于疾病治療的方法， 特別是在惡性腫瘤的治療中的用途。

背景技術(shù)

腫瘤是當(dāng)今人類面臨的第二大殺手。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展和基因信 息的解碼，科學(xué)家已經(jīng)揭示了大量在腫瘤發(fā)生中起作用的分子。在這基礎(chǔ)上， 腫瘤靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。靶向治療讓海量的基因數(shù)據(jù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床為病人 服務(wù)，成為腫瘤學(xué)研究中最為激動(dòng)人心的領(lǐng)域之一。可以說近二十年來腫瘤治 療領(lǐng)域取得的最顯著的進(jìn)展就在于多個(gè)靶向藥物的投入使用。計(jì)算機(jī)輔助藥物 篩選借助軟件在蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)圖上直接與化合物實(shí)現(xiàn)對(duì)接和篩選，不僅大大 縮短了傳統(tǒng)藥物研發(fā)的周期，而且具有針對(duì)性強(qiáng)，生物耐受性好，起效迅速， 細(xì)胞滲透性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，是腫瘤靶向治療的一支生力軍。

人磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白4(hPEBP4)是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新基因。它在卵巢、 乳腺、前列腺、和B淋巴系腫瘤中普遍高表達(dá)，而在正常組織未見表達(dá)。王曉 健等在2004年第一次報(bào)道該基因的過表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞抗TNF-α引起的凋亡 有關(guān)，其抑制凋亡的機(jī)制和hPEBP4結(jié)合Raf-1和MEK而阻斷下游信號(hào)的活化 有關(guān)(Wang?X等，J?Biol?Chem，2004，279：45855-45864)。

另有實(shí)驗(yàn)表明hPEBP4可能也參與抑制了TRAIL引起的前列腺癌的凋亡。 腫瘤發(fā)病機(jī)制經(jīng)過一百多年的探索至今尚未徹底闡明，但對(duì)凋亡信號(hào)的逃逸 (“evasion?of?apoptosis”)參與了細(xì)胞癌變過程的觀點(diǎn)已被廣泛接受(Hanahan，D. &Weinberg，R.A.Cell，2000，100：57-70)。

既然hPEBP4只是特異性地在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而且參與了腫瘤對(duì)凋亡信 號(hào)的抵抗，因此針對(duì)該分子的小分子化合物可能能夠取消其凋亡抑制功能，并 將有可能和TNF-α等藥物聯(lián)用，開辟一條治療腫瘤的新路。

目前，雖然已經(jīng)開發(fā)了一些抑制腫瘤生長的化合物，然而人們?nèi)孕枰_發(fā) 新的具有抑制腫瘤細(xì)胞生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種具有抑制腫瘤細(xì)胞生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡 活性的化合物。本發(fā)明的另一目的就是提供所述化合物的用途。

在本發(fā)明的第一方面中，提供了化合物(3-(2-(2-羥基-5-硝基苯)-5-苯基-1氫 -咪唑-4-基)苯基)(苯基)甲酮[3-(2-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-5-phenyl-1H -imidazol-4-yl)phenyl)(phenyl)methanone]、其藥學(xué)、保健品學(xué)或食品學(xué)上可接受 的鹽或酯、或它們的混合物的用途，其用于制備治療腫瘤、抑制腫瘤細(xì)胞生長、 和/或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的物質(zhì)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述物質(zhì)是藥物組合物、保健品組合物或食 品添加劑。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物、其藥學(xué)上或保健品學(xué)上可接 受的鹽或酯、或它們的混合物占所述物質(zhì)總重量的0.001-100wt％。

在一個(gè)優(yōu)選例中，所述化合物、其藥學(xué)上或保健品學(xué)上可接受的鹽或酯、 或它們的混合物占所述物質(zhì)總重量的1-95wt％，優(yōu)選5-90wt％，更優(yōu)選10-80 wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述物質(zhì)僅含化合物(3-(2-(2-羥基-5-硝基苯)-5-苯基-1氫 -咪唑-4-基)苯基)(苯基)甲酮、其藥學(xué)、保健品學(xué)或食品學(xué)上可接受的鹽或酯、 或它們的混合物。

在另一優(yōu)選例中，所述組合物含有藥學(xué)、保健品學(xué)或食品學(xué)上可接受的載 體或賦形劑。

在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物為單位劑型或多劑型，且 其中所述化合物、其藥學(xué)上或保健品學(xué)上可接受的鹽或酯、或它們的混合物的 含量為0.05-50000mg/劑，優(yōu)選0.1-10000mg/劑，更優(yōu)選0.5-5000mg/劑。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述的組合物還含有其它抑制腫瘤的藥物。