[發明專利]1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物及其合成方法和用途

無效

• 申請號: 200910043382.5
• 申請日: 2009-05-13
• 公開（公告）號: CN101550103A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 蔣玉仁;許慧;馬貫軍;周曉紅
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D217/22;C07D401/14;C07D491/048;A61K31/472;A61K31/4725;A61K31/4741;A61P43/00;A61P25/28
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所
• 代理人: 顏 勇

技術領域

本發明屬藥物合成技術領域，涉及一類結構新穎的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，具體涉及一種2，4，6，7位有各種基團取代的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物，及其合成方法和在醫學上的應用。?

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer′s?Disease?AD)是嚴重危害老年人身體健康的神經系統退行性疾病。伴隨著人口老齡化，以AD為主的老年癡呆癥已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅老年人生命的第三大疾病。AD不僅嚴重危及老年人的健康，而且給患者家屬帶來沉重的精神負擔，為社會帶來巨大的健康危機，更對經濟造成巨大的影響(Mount?C，Downton?C.Nat.Med.，2006，12：780)。因此，加速對AD致病機理的研究和尋找高效的AD治療藥物有著重要的醫學和社會意義，已成為國際醫藥界矚目的熱點和前沿領域。?

AD患者腦內的關鍵性病理變化為膽堿能神經元為主的中樞神經細胞大量變性和丟失、β淀粉樣蛋白(β-amyloid?peptide，Aβ)大量沉積為主的老年斑(senile?plaques，SP)以及磷酸化的tau蛋白為主的神經纖維纏結(neurofibrilary?tangle，NFT)的形成(Klafki?H，Staufenbiel?M，Kornhuber?J，Wiltfang?J.Brain，2006，129：2840)。至今人類對其發病機理尚缺乏全面和實質性的認識，在眾多機理解釋中，“膽堿能假說”和“β淀粉肽假說”是人們普遍接受的兩種重要闡釋(Coyle?J?T，Price?D?L，Delong?M?R.Science，1983，219：1184；Hardy?J.Curr.Alzheimer?Res.，2006，3：71；Pákáski?M，Kálmán?J.Neurochem.Int.，2008，53：103)。?

目前臨床使用的AD治療藥物主要是基于膽堿能假說設計的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，它通過抑制乙酰膽堿(ACh)的水解來提高突觸間的ACh濃度，從而改善學習記憶功能和認知水平。現今美國FDA批準上市的五個AD治療藥物中有四個為AChE抑制劑，包括他克林(Tacrine)(Davis?K?L，Powchik?P.Lancet，1995，345：625)、多奈哌齊(Donepezil)(KawakamiY，Inoue?A，Kawai?T，Wakita?M，Sugimoto?H，Hopfinger?A?J.Bioorg.Med.Chem.，1996，4：1429)、利斯的明(Rivastigmine)(Enz?A，Boddeke?H，Gray?J?L，Spiegel?R，Preclin?R.Ann.NY?Acad.Sci.，1991，640：272)和加蘭他敏(Galanthamine)(Greenblatt?H?M，Kryger?G，Lewis?T，Silman?I，Sussman?J?L.FEBS?Lett.，1999，463：321)。他克林因其具有肝毒性和嚴重不良反應，現已很少?用于臨床(Ford?J?M，Truman?C?A，Wilcock?G?K，Roberts?C?J.Clin.Pharmacol.Ther.，1993，53：691)。多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏是三種廣泛使用的治療AD的第2代AChE抑制劑，均表現出較高的乙酰膽堿酯酶抑制活性和較輕的毒性，但這些AChE抑制劑卻只能減輕AD癥狀而不能逆轉其病理過程，即不能從根本上治愈AD。?

“β淀粉肽假說”是指在病理情況下，Aβ的異常增多和聚集，引起老年斑形成和神經細胞凋亡，是導致AD的根本原因(Hardy?J?A，Higgins?GA.Science.1992.256：184)。基于該理論，減少Aβ產生、阻止Aβ聚集或加速Aβ清除等治療途徑可以從根本上遏制病程的發展。國內外對該治療策略的研究也取得了一定進展，有些化合物已進入臨床研究，但因療效甚微、毒性較大等缺點，未見上市(?D.Curr.Med.Chem.，2008，15：2433)。?