[發明專利]含多肽細胞生長因子的藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910042877.6
• 申請日: 2009-03-18
• 公開（公告）號: CN101513523A
• 公開（公告）日: 2009-08-26
• 發明（設計）人: 周建大
• 申請（專利權）人: 周建大
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K47/48;A61P17/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含多肽細胞生長因子的藥物及其制備方法。

背景技術

細胞生長因子是調節細胞增殖和分化的一類蛋白質多肽類物質，其分子量從幾百到幾萬不等，也常稱之為多肽細胞生長因子。與經典的多肽和蛋白質激素相比，多肽生長因子并沒有特定的內分泌腺和內分泌細胞，而是通過一些細胞的旁分泌和自分泌釋放并擴散到靶細胞，從而協調機體自身的統一以及對外界的反應。近年來有關生長因子的鑒定、結構和基因工程的研究進展很快，部分多肽生長因子類藥物已廣泛應用于臨床，并取得了較好的臨床療效，但是這類藥物普遍存在著如下的缺點：1、藥物穩定性差，易變性失活和被清除。特別在感染創口/創面上，創口/創面的分泌物、酶及細菌毒素等促進了生長因子的分解、變性和失活。這嚴重影響了多肽類生長因子藥物與創口/創面新生組織的接觸，從而嚴重影響了生物學效用的發揮。2、直接將多肽類生長因子涂布/噴曬于創口/創面時很難達到足夠的持續作用時間，因為多肽在室溫下是非常不穩定的，特別是有水存在時更是如此，它的半衰期小于1小時，遠遠短于在傷口部位誘導細胞DNA合成所需的遲滯時間(約為8～12小時)。3、在生長因子應用的短時間內，生長因子只能對一部分細胞發揮促增殖作用。在增生的組織當中處于增生的細胞只占有一定的比例，而且只是一個相對平衡的狀態，生長因子對細胞的增殖作用主要是作用于處于細胞增殖間期的細胞，直接將多肽類生長因子作用于創面只在短時間內僅作用于分裂間期的細胞。4、目前多肽類生長因子制備過程復雜，價格較昂貴，反復多次給藥造成了藥物的大量浪費，加重了患者的經濟負擔。而緩釋生長因子制劑能持續有效地作用于小部分處于分裂間期的不同細胞，從而改變了增生細胞的平衡狀態，也就是讓處于增生期的細胞比例上調，這樣的結果使得增生組織持續穩定快速地生長。綜上所述，如何將含有生長因子的藥物制成緩釋制劑使之能持續穩定、安全、有效作用于創口/創面，已成為生物醫學工程和藥劑學領域中一個極富挑戰性和具有實用價值的研究熱點。納米顆粒復合物藥物在有效控制藥物劑量、降低藥物毒副作用、提高藥物穩定性和有效利用率、實現藥物靶向輸送及減輕患者痛苦等方面的功能備受關注。目前國內外一般是將游離的多肽生長因子埋植入高分子凝膠等材料中，使之呈緩釋狀態，以延長其作用時間。多數納米緩釋藥物一味追求緩釋，藥效長達半個月至半年不等，并多采用靜脈給藥方式，而創面用藥物緩釋時間一般以12～48小時為適宜，所以現階段已經研制出的緩釋復合藥物不能有效應用于創面。

發明內容

本發明的目的是提供一種含多肽細胞生長因子的藥物及其制備方法，使得該藥物能有效應用于創口/創面。

為了達到上述目的，本發明含多肽細胞生長因子的藥物的技術方案為，包括表面帶有氨基(-NH₂)基團，粒徑為1～100nm的納米二氧化鈦粒子，在二氧化鈦粒子表面附著有多肽細胞生長因子。

所述多肽細胞生長因子附著在二氧化鈦粒子表面是通過物理吸附、靜電吸附以及通過羧基(-COOH)和二氧化鈦粒子表面的氨基(-NH₂)基團發生鍵合反應而結合。

所述的多肽細胞生長因子是重組人表皮生長因子(rhEGF)、神經生長因子(NGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)、人及鼠表皮生長因子(hEGF及mEGF)、血小板來源的生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGF)、胰島素樣生長因子(IGFs)、類胰島素生長因子(IGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)，結締組織生長因子(CTGF)，角質細胞生長因子(KGF)，多效生長因子(Ptn)、淋巴管生長因子(VEGF-C及VEGF-D)之中的一種或多種。

本發明的含多肽細胞生長因子的藥物的制備方法的技術方案包括，包括(1)將粒徑在1～100nm納米的表面氨基修飾的二氧化鈦分散在蒸餾水中，最終濃度10ppm～10000ppm，分散2～12小時，調節pH值為5.0～8.0；(2)向上述溶液里面加入多肽細胞生長因子凍干粉劑或者多肽細胞生長因子溶液，使生長因子的最終濃度為0.01μg/ml～100μg/ml，再次調節pH值至5.0～8.0，控制溫度在0℃～60℃下進行復合反應，反應時間為0.5～24小時，生成含多肽細胞生長因子的藥物納米二氧化鈦-多肽細胞生長因子復合物溶液。

作為本發明的改進，在所述二氧化鈦-多肽細胞生長因子復合物溶液里加入保護劑、防腐劑、表面活性劑中的一種或者多種并混合均勻。