[發明專利]7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備方法

無效

• 申請號: 200910028384.7
• 申請日: 2009-01-23
• 公開（公告）號: CN101786981A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 陳再新;夏正君;蔣龍;林送;荊小燕;姚虎;史惠忠;于鴻飛;馬堰啟
• 申請（專利權）人: 常州亞邦制藥有限公司;江蘇亞邦藥業集團股份有限公司;常州市亞邦醫藥研究所有限公司
• 主分類號: C07D209/54
• 分類號: C07D209/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，更具體說是涉及一種具有廣譜抗菌藥物西他沙星中間體7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備方法。

背景技術

西他沙星是一種新型口服氟喹諾酮類抗菌藥物，化學名為7-[(7S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，其化學結構(見下圖)中因含一個順式(1R，2S)氟環丙胺基團，而具有良好藥代動力學特性，并可減輕不良反應，其體外抗菌活性較大多數同類藥物明顯增強。它不僅明顯增強了對革蘭陽性菌的抗菌活性，對臨床分離的許多耐氟喹諾酮類菌株也具抗菌活性。

????????????????????????7(S)-叔丁氧羰基氨基

西他沙星

???????????????????????-5-氮雜螺[2，4]庚烷

7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(I)是合成制備西他沙星的重要中間體，已見文獻報道的合成方法有多種。中國專利申請(CN1580044A)公開了以5-芐基-4-氧代-7-肟-5-氮雜螺[2，4]庚烷為原料，經過四氫鋁鋰還原、Boc保護氨基、催化脫去芐基后用酒石酸拆分得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。合成路線如下：

文獻(J.Med.Chem.，1994，37，3344-3352)報道了以1-乙酰基環丙烷羧酸和(R)-α-甲基芐胺為原料，經過酰胺化、羰基保護、溴代、環合、脫保護、亞胺化、還原、柱層析分離、羰基還原、胺基保護和催化脫芐得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。合成路線如下：

文獻(Chem.Pharm.Bull.，1998，46，587-590)報道了以5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷為原料，經過生物催化不對稱還原、Mitsunobu反應、胺基保護和催化脫芐得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。合成路線如下：

美國專利(US2004235928A1)公開了以5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷和(R)-α-甲基芐胺為原料，經過亞胺化、催化加氫還原、脫保護、羰基的還原和催化脫芐得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。合成路線如下：

US2004235928A1公開的方法中，以PtO₂為催化劑還原亞胺所得產物的de值僅為79％，而其他的方法也都存在著反應路線較長或者立體選擇性不高等缺點。

發明內容

本發明的目的在于提供7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的制備方法，旨在克服現有合成方法中的缺點，使得反應更易控制，所得的手性異構體光學純度更高。

本發明通過如下路線實施：

本發明以5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(II)為原料，與(S)-α-甲基芐胺縮合后得到7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(III)，7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(III)經催化加氫還原后得到7-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(IV)，還原后化合物IV的兩個非對映異構體可經硅膠柱層析分離得到手性純的7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(V)，7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(V)經催化加氫還原得到7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VI)，7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VI)經四氫鋁鋰還原后得到7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VII)，7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VII)經與二碳酸二叔丁酯反應后得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VIII)，7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(VIII)經催化加氫還原后得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(I)。

合成路線的反應式如下：

具體來說，本發明提供的制備方法包括下列內容：