[發明專利]7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備方法

無效

• 申請號: 200910028384.7
• 申請日: 2009-01-23
• 公開（公告）號: CN101786981A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 陳再新;夏正君;蔣龍;林送;荊小燕;姚虎;史惠忠;于鴻飛;馬堰啟
• 申請（專利權）人: 常州亞邦制藥有限公司;江蘇亞邦藥業集團股份有限公司;常州市亞邦醫藥研究所有限公司
• 主分類號: C07D209/54
• 分類號: C07D209/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷的方法，7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅰ)的分子式如下：

2.根據權利要求1所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于以5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅱ)為原料，與(S)-α-甲基芐胺縮合后得到7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅲ)，7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅲ)經催化加氫還原后得到7-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅳ)，7-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅳ)經硅膠柱層析分離后得到手性純的7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅴ)，7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅴ)經催化加氫還原得到7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅵ)，7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅵ)經四氫鋁鋰還原后得到7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅶ)，7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅶ)經與二碳酸二叔丁酯反應后得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅷ)，7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅷ)經催化加氫還原后得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅰ)，反應式如下：

3.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于以5-芐基-4，7-二氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅱ)為原料，在酸催化下，與(S)-α-甲基芐胺在溶劑中共沸脫水后得到7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅲ)，可選擇的酸催化劑包括鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等，可選擇的共沸溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、石油醚、環己烷、正己烷等。

4.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7-[1(S)-苯基乙基亞氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅲ)，在Raney-Ni催化劑的催化下，加氫還原得到7-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅳ)，可選擇的溶劑包括甲醇、乙醇、乙酸等或其混合溶劑，反應溫度為-10℃～100℃，氫氣壓力為1～100大氣壓，反應時間為0.5～50小時。

5.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅳ)的兩個非對映異構體可經硅膠柱層析分離得到手性純的7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅴ)，所得化合物V的de值大于99％。

6.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7(S)-[1(S)-苯基乙基氨基]-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅴ)，在鈀碳催化劑的催化下，經催化加氫還原得到7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅵ)，可選擇的溶劑包括甲醇、乙醇、乙酸等或其混合溶劑，反應溫度為-10℃～100℃，氫氣壓力為1～100大氣壓，反應時間為0.5～50小時。

7.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7(S)-氨基-5-芐基-4-氧代-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅵ)可經四氫鋁鋰還原得到7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅶ)，可選擇的溶劑包括四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環、乙二醇二甲醚等或其混合溶劑，反應溫度為-10℃至回流溫度，反應時間為0.5～50小時。

8.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅶ)，在堿性條件下，與二碳酸二叔丁酯反應后得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅷ)，可選擇的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、三乙胺、吡啶，可選擇的溶劑包括水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃等，反應溫度為-30℃至回流溫度，反應時間為0.5～35小時。

9.根據權利要求2所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅷ)，在鈀碳催化劑的催化下，經催化加氫還原得到7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(Ⅰ)，可選擇的溶劑包括甲醇、乙醇、乙酸等或其混合溶劑，反應溫度為-10℃～100℃，氫氣壓力為1～100大氣壓，反應時間為0.5～50小時。