[發明專利]熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其衍生物、其制備方法及醫藥用途

無效

• 申請號: 200910024813.3
• 申請日: 2009-02-26
• 公開（公告）號: CN101817862A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 孫宏斌;郝佳;柳軍;張璞;張陸勇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/704;A61P3/10
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技術領域：

本發明涉及藥物領域，具體涉及熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其藥學上可接受的鹽或酯，以及該化合物的制備方法和醫藥用途，特別是在用于制備抗糖尿病及其并發癥藥物方面的用途。

背景技術：

五環三萜類皂苷化合物在自然界種類繁多，具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、護肝、抗腫瘤、抗糖尿病以及機體免疫調節等方面已經顯現出令人關注的藥理特性。

在降血糖方面，遼東楤木(Aralia?elata)的根、莖皮在日本用于治療糖尿病，具有抗糖尿病，抗關節炎作用，也是一種補藥。其提取的三萜總皂苷具有降糖和細胞保護活性(Phytochemistry?56，2001，491-497)。專利JP8040912公開了齊墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷即去葡萄糖竹節參皂苷I?Na，具有抑制葡萄糖吸收的藥理活性，從而可以顯著的抑制血糖升高。柳占彪等報道了齊墩果酸對四氧嘧啶誘導的高血糖大鼠有顯著的降血糖效果(中國藥學雜志，1994，29，725-726)，苗德田等的研究進一步肯定了齊墩果酸的降血糖作用(武警醫學院學報1998，7，148-150)。韓國學者最近報道了熊果酸、科羅索酸代表一類新型PTP1B抑制劑(Planta?Med.2006，72，261-263)，而PTP1B被認為是一個具有很大潛力的治療2型糖尿病的靶點。中國專利申請CN?1682740A公開了五環三萜類化合物具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、抗缺血性心腦血管疾病、抗腫瘤和降血脂等。

本專利公開的如式(Ⅰ)所示的具有藥用價值的一類新化合物中，代表化合物熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷是天然的齊墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷的同分異構體，目前并未見對該化合物的任何報道。

發明內容：

本發明首次公開了式(Ⅰ)所示的具有藥用價值的新型熊果烷型五環三萜皂苷化合物及其藥學上可接受的鹽或酯。

本發明還提供了一條以熊果酸為原料合成熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其藥學上可接受的鹽或酯的方法。

此外，本發明還公開了熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其藥學上可接受的鹽或酯的醫藥用途，特別是在用于制備抗糖尿病及其并發癥藥物方面的應用。

本發明公開的新化合物是圖1中式Ⅰ所示的熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其藥學上可接受的鹽或酯：

其中，R₁代表氫、1～5個碳的直鏈或支鏈烷烴、芐基或取代芐基；

R₂代表氫、1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、芐基或取代芐基；

R₃、R₄、R₅分別代表氫、R₇CO、芐基或取代芐基；R₇代表1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、苯基或對甲苯基；R₃、R₄和R₅可以相同亦可以不同。

本發明的優選化合物為圖2中式Ⅱ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯：

其中，R₁代表氫、1～5個碳的直鏈或支鏈烷烴、芐基或取代芐基。

圖3是代表熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷的制備過程：

其中，R₁’代表1～5個碳的直鏈或支鏈烷烴、芐基或取代芐基；

R₂’代表1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、芐基或取代芐基；

R₃’、R₄’、R₅’分別代表R₇CO、芐基或取代芐基；R₇代表1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、苯基或對甲苯基；R₃’、R₄’和R₅’可以相同亦可以不同；

R₆代表CCl₃C＝NH或CF₃C＝NPh。

圖3所示的化合物中優選化合物的特征在于：

R₁’代表芐基、CH₃或CH₃CH₂；

R₂’代表CH₃、芐基或叔丁基；