[發明專利]尼莫地平脂質微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 200910021091.6
• 申請日: 2009-02-11
• 公開（公告）號: CN101485632A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 唐星;黃惠鋒;任延成;宋瑩;王亞軒
• 申請（專利權）人: 西安德天藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4422;A61K47/44;A61P9/10;A61P5/00;A61P25/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司
• 代理人: 申忠才

技術領域

本發明涉及西藥制備技術領域，具體涉及一種尼莫地平脂質微球注射液及其制備工藝。

背景技術

尼莫地平(nimodipine，簡稱NMD)是一種1，4-二氫吡啶衍生物?；瘜W名為3，5-吡啶二羧酸-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲氧乙基-1-甲乙酯。1988年國內開始應用于臨床，近20年來尼莫地平的擴張腦血管改善腦血供應等作用已得到肯定并應用于臨床，主要被用做血管擴張藥及治療心腦血管疾病、神經及內分泌疾病。

目前，臨床上常用的尼莫地平制劑有片劑、膠囊劑、注射劑。尼莫地平為水難溶性藥物，溶解度小并且有較強的肝首過效應，致使口服生物利用度低，生物半衰期短(約1.5～2小時)，每日需3～4次頻繁用藥，不僅使用不方便，而且可使血藥濃度出現“峰谷”現象，引起毒副作用。由于尼莫地平為水不溶性，臨床上所用的尼莫地平注射液均含較高濃度的乙醇以增溶，對皮膚及血管刺激性大，在臨床上使用時，尼莫地平需以1～2mg/h的速度慢速滴注，否則病人無法耐受其副作用，即10mg藥物所需滴注時間一般需至少5小時，使用時與葡萄糖或生理鹽水混合滴注或用特殊的三通輸液器與葡萄糖或生理鹽水同時滴注，混合液直接輸入病人體內。文獻報道尼莫地平輸液在與葡萄糖或生理鹽水混合滴注過程中易出現析晶現象，由于尼莫地平在乙醇中溶解，在水中不溶，尼莫地平輸液為含乙醇的非水溶性制劑，當與其它輸液配伍后，均可析出結晶，含量下降，降低了藥物療效，也給病人帶來一定程度的危險。目前市場上銷售的尼莫地平注射液在冰箱放置一個月便有藥物析出，使用很不安全。

鑒于上述特性，為使尼莫地平更好地發揮臨床療效，將其制備成新劑型，充分發揮其腦靶向活性并降低其毒副作用勢在必行。研究開發該類藥物的脂質微球藥物傳遞系統，對提高其生物利用度和臨床用藥水平具有較大的社會及經濟利益，對新型藥物傳遞系統和國內藥用表面活性劑的研究開發具有一定的促進作用，同時也提高了難溶性藥物在注射用制劑中的載藥量、避免了使用有機溶劑可能帶來的不良反應。

尼莫地平制備工藝所存在的主要問題是尼莫地平在油相的溶解度不高，影響到藥物的藥效作用。

發明內容

本發明所要解決的一個技術問題在于克服上述尼莫地平注射液的缺點，提供一種生物利用度高、在體內維持時間長、釋藥規律重現性好、體內吸收重現性好、穩定性好的尼莫地平脂質微球注射液。

本發明所要解決的另一個技術問題是為尼莫地平脂質微球注射液提供一種安全可靠的制備方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案它是按下述質量配比的原料制成：

尼莫地平?????????????????????????????????0.08％

注射用卵磷脂?????????????????????????????0.5％～2.3％

注射用大豆油?????????????????????????????2％～8％

注射用中鏈脂肪酸?????????????????????????2％～8％

甘油?????????????????????????????????????1％～3％

吐溫-80??????????????????????????????????0.1％～0.2％

油酸鈉???????????????????????????????????0.03％～0.05％

注射用水加至?????????????????????????????100％。

制備本發明藥物最佳質量配比的原料是：

尼莫地平?????????????????????????????????0.08％

注射用卵磷脂?????????????????????????????1.2％

注射用大豆油?????????????????????????????5％

注射用中鏈脂肪酸?????????????????????????5％

甘油?????????????????????????????????????2.5％

吐溫-80??????????????????????????????????0.1％

油酸鈉???????????????????????????????????0.03％

注射用水加至?????????????????????????????100％。

在本發明的配比中注射用大豆油與注射用中鏈脂肪酸的質量比為1∶1。

上述尼莫地平脂質微球注射液的制備方法包括下述步驟：