[發(fā)明專利]膽甾烷-3β,5α,6β-三醇的強(qiáng)水溶性衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910010688.0
• 申請日: 2009-03-13
• 公開（公告）號: CN101525365A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉躍金;耿曉宇
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽化工學(xué)院
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽技聯(lián)專利代理有限公司
• 代理人: 張志剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物，特別涉及一種一類化合物：膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其類似物的強(qiáng)水溶性衍生物。

背景技術(shù)

1949年，F(xiàn)ieser?LF?et?al合成膽甾烷-3β，5a，6β-三醇(Cholestan-3β，5a，6β-triol)^[1]。1982年，Baranowski?A?et?al報道膽甾烷-3β，5a，6β-三醇能導(dǎo)致小鼠纖維細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和豬血管平滑肌細(xì)胞壞死^[2]。1990年，Datta?PK?et?al首次從海洋生物Pteroeides?esperi中將膽甾烷-3β，5a，6β-三醇分離出來^[3]。1993年，陳靜波合成了膽甾烷-3β，5a，6β-三醇并對它們進(jìn)行了體外P388篩選，證明它們具有較好的抗癌活性^[4]。1995年，張新華等^[5]合成了膽甾烷-3β，5a，6β-三醇并經(jīng)體外P388實驗有較好的癌細(xì)胞抑制作用，在劑量達(dá)到10mg/L，抑制率為70.0％。其衍生物——膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-琥珀酸單酯(NCI代號NSC?684011)經(jīng)NCI抗癌活性篩選證實對人結(jié)腸癌HT29等瘤株具有一定的抗癌活性和選擇性。

膽甾烷-3β，5a，6β-三醇??????????NSC?684011

1997年至2006年，劉躍金等^[6-9]合成了一系列3β，5a，6β-三羥基膽烷-24-酸及其衍生物，膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其衍生物。并對其進(jìn)行了小鼠L1210(白血病)細(xì)胞體外增殖抑制試驗和初步構(gòu)效關(guān)系分析。結(jié)果表明，A，B環(huán)的3β，5a，6β-三醇結(jié)構(gòu)片斷為有效結(jié)構(gòu)部分。側(cè)鏈24位基團(tuán)的疏水參數(shù)對活性有重要影響，可能有一個最佳p值。立體效應(yīng)亦起重要作用，空間位阻大使活性下降。電性效應(yīng)作用較小，吸電子基團(tuán)可能使活性增加。部分化合物經(jīng)NCI證實有一定的抗癌活性。2008年，劉躍金等^[10]對膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其類似物做了小鼠體內(nèi)S180抗癌活性試驗，證明對實體瘤S180有一定的抗癌作用。然而膽甾烷-3β，5a，6β-三醇的的水溶性差，這對其藥用有一定的限制，同時它的類似物的水溶性化合物^[5，11]表現(xiàn)出更好的抗癌活性，據(jù)此，合成膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種一類化合物：膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其類似物的強(qiáng)水溶性衍生物。如膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，以及此類化合物在抗腫瘤預(yù)防、治療方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

膽甾烷-3β，5a，6β-三醇的強(qiáng)水溶性衍生物，為一類化合物：膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其類似物的強(qiáng)水溶性衍生物(Ob)，如膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；R1、R2為強(qiáng)水溶性基團(tuán)如糖基，R3是膽甾烷17位側(cè)鏈或類似側(cè)鏈。

所述的膽甾烷-3β，5a，6β-三醇的強(qiáng)水溶性衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

Ob??????????????膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷

具體實施方式

下面對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明：

1.一類化合物：膽甾烷-3β，5a，6β-三醇及其類似物的強(qiáng)水溶性衍生物(Ob)，如膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。R1、R2為強(qiáng)水溶性基團(tuán)如糖基，R3是膽甾烷17位側(cè)鏈或類似側(cè)鏈。

2.上述化合物在抗腫瘤預(yù)防、治療方面的應(yīng)用。

實施例1

膽甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。合成路線：

合成方法：將膽甾烷-3β，5a，6β-三醇200mg溶于無水氯仿20mL中，加入適量無水硫酸鈣，攪拌0.5h，再加入活性Ag₂CO₃-硅藻土(1∶1)3g。然后加入溴代葡萄糖150mg，避光，45℃反應(yīng)3h后過濾。將濾液蒸干，得淡黃色固體。加人0.2mol·mL^-1甲醇鈉的甲醇溶液5mL，室溫攪拌1h，再加入H型732強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂中和至中性，過濾，濾液蒸干。硅膠柱層析，得白色固體20mg。收率：7.2％。m.p.210-212℃。¹H，¹H-COSYNMR(600MHz，CD₃OD)d：4.36(1H，d，1′-OH，J＝7.8Hz)，4.16(1H，m，3-H)，3.85(1H，dd，6′_a-H，J＝12Hz)，3.64(1H，q，6′_b-H，J＝12Hz)，3.44(1H，t，6-H)，3.32(1H，q，3′-H)，3.26(1H，m，4′-H)，3.24(1H，m，5′-H)，3.14(1H，dd，2′-H，J＝7.8Hz)，1.15(3H，s，19-CH₃)，0.93(3H，d，21-CH₃)，0.88(6H，d，26-CH₃，27-CH₃)，0.71(3H，s，18-CH₃)。