[發明專利]一種比阿培南的制備方法

有效

• 申請號: 200910001908.3
• 申請日: 2009-01-07
• 公開（公告）號: CN101768174A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 張超;羅美明;祝華軍;李明驗;梁隆;程志鵬
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;C07D477/20;A61P31/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民

技術領域

本發明涉及藥物化合物的合成方法，具體地說涉及比阿培南的制備方 法。

背景技術

比阿培南，化學名為6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7- 氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4] 三唑-4-鎓內鹽，是一種1β-甲基碳青霉烯類抗生素，臨床廣泛應用于革蘭 陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，對革蘭陰性菌 的活性優于亞胺培南，對革蘭陽性菌的活性與亞胺培南相似，對整形手術 感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效，已經在全世界多個國家 上市。

文獻中合成比阿培南均以具有通式(I)的化合物為原料脫去保護基而 獲得，主要有兩種方法：

式(I)中R為：PhCH₂、4-O₂NPhCH₂、3-O₂NPhCH₂、CH₃OPhCH₂、 2，4-(CH₃O)₂PhCH₂。X^-為Cl^-，CH₃SO₃^-。

一種是以鋅粉為還原劑脫除保護基團。文獻(2008年2月13日公開 的中國專利申請CN?101121716A；J.Org.Chem.63，8145(1998))報道了， 比阿培南的合成可以由化合物(I)在磷酸鹽緩沖溶液中，以鋅粉為還原劑 脫保護基，但是反應結束后都需要經大孔吸附樹脂SP-207柱層析純化、濃 縮、凍干得產品。

另一種是以水和有機溶劑混合液作為反應介質，通過催化氫化的方 法脫去保護基團。文獻(J.of?Antibiotics?46，1866(1993)；92年4月15日公 開的歐洲專利EP0480100A2；JP7030079B2)報道了，比阿培南可以由式(I) 在水和有機溶劑的混合溶液中用磷酸鹽做緩沖劑催化氫化脫去保護基，然 后經過大孔吸附樹脂離子交換柱層析分離、濃縮、凍干或高壓反滲透膜除 去水分得到目標化合物。文獻(2007年3月14日公開的中國專利申請CN 1927867A；2007年8月1日公開的中國專利申請CN101007816A)報道了 可以不需要離子交換樹脂柱層析分離，但仍然需要無機鹽緩沖劑以調節反 應過程中的pH值，而且產品要么在-10℃條件下冷凍析出，要么需要減壓 蒸水，濃縮后加入有機溶劑才能析出。由于比阿培南在溶液中長時間保存 或者溫度過高都易發生分解(CN1927867A)，在濃縮過程中有10％～20％ 的降解，從而影響收率和純度，不利于放大生產。也有文獻(2007年7月 11日公開的中國專利申請CN1995040A)報道了，比阿培南的合成可以水 -有機兩相溶劑作為催化氫化的反應介質，使反應中產生的雜質溶于有機 相，反應結束后再向水相中加入與水混溶的有機溶劑析出產品。

然而，由于原料具有鎓鹽離子型結構，在一般有機溶劑中難以溶解。 同時，原料分子中又有較大的疏水基團，在水中的溶解度也較小，因此所 有以水和有機溶劑混合液作為反應介質，通過催化氫化脫去保護基團的方 法均需要較大量的有機溶劑和水，導致反應設備的生產能力較低。例如上 述文獻在催化氫化時所用的有機溶劑的用量為原料的30～100倍，水的用 量也需要10～50倍。由于使用的溶劑量大，減低了壓力反應釜的生產能 力，生產1公斤產品需要大約300升的壓力反應釜。另外，大量的使用有 機溶劑也增加了回收溶劑的成本，減緩了生產進度，不利于工業化規模生 產。

發明內容

本發明通過采用在特定的有機溶劑中將中間體催化加氫而提供了一 種制備比阿培南的方法，克服了現有技術中存在的上述缺點和不足，使其 更加適合工業化生產。

本發明的目的是提供一種比阿培南的制備方法。

本發明是通過如下技術方案而實施的。

本發明提供了一種比阿培南的制備方法，它包括采用非質子型極性有 機溶劑作為反應媒介，將式(II)化合物在催化劑作用下催化氫化，從而 得到比阿培南，