[發明專利]用于生產α-羥酸的環二酯的方法

有效

• 申請號: 200880125675.1
• 申請日: 2008-12-23
• 公開（公告）號: CN101925591A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 塞繆爾·J·瓦伊茨;亨利·沃捷
• 申請（專利權）人: 克坦頓有限公司
• 主分類號: C07D319/12
• 分類號: C07D319/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;王春偉

本申請要求于2007年12月26日提交的美國申請號61/008,654的優先權，通過引用將其結合在此。

大多數報道的聚乳酸(PLA)的合成使用了在對映異構體意義上純的乳酸(LA)作為原料。因為用于合成LA的原料是可再生的，所以這種生物可降解的聚合物的商業生產慢慢發展壯大(Drumright?et?al.，“Polylactic?Acid?Technology”，2000，Adv.Mater.，v.12，pp.1841-1846)。

它在醫藥領域中的應用完全有可能控制一個高的價格，但若它要與化石燃料衍生的聚合物如聚苯乙烯(它的多種機械特性與PLA的那些機械特性相當類似)或聚對苯二甲酸乙二酯(用于瓶類)競爭成功，則其生產成本不得不減少。

PLA的合成反應是丙交酯(LD)在一種均相催化劑的存在下的一種開環聚合反應(美國專利號5,319,107)。這些反應條件現在是眾所周知的，并且在這個步驟中似乎難以獲得更好的產品質量或更小的能量消耗。

相反，從LA到關鍵中間體(環二酯LD)的經典的生產工藝充滿了困難。

在該經典方法中的若干步驟實質上是單步蒸發(在低壓下)意味著去除溶液水或縮合反應水，如從以下說明可看出：

a.-在Ca(OH)₂(或CaCO₃)的存在下，一種精選的碳水化合物由精選的細菌的發酵導致細菌在一種乳酸鈣(CaLac₂)溶液中的一種懸浮液的產生。

b.-將這些細菌通過離心或過濾進行分離并丟棄(美國專利申請號5,766,439)。

c.-使該濾液與硫酸反應，這引起石膏(二水合硫酸鈣)的沉淀以及乳酸(LA)作為某種按重量計10％的一種溶液的釋放(美國專利申請號20050281913)。

d.-將那種溶液通過蒸餾濃縮至按重量計85％-88％的LA。

e.-使該濃縮的LA溶液在一種均相催化劑的存在下、在一種真空蒸餾柱中經受一種預聚合反應，其中更多的水被分離出。

f.-因為該預聚合物的分子量僅為約1000，所以其機械特性不適合用于工業應用。

g.-然后將該預聚合物通過反咬(back-biting)在一種精選的催化劑的存在下在真空下進行解聚，并且將留在該反應器中處于蒸汽相的LD凝結為一種液體或者直接進料至一個蒸餾柱中以產生液體粗LD(與LA、一些它的輕的低聚物、水、LD的不想要的對映異構體等相混合)(美國專利號5,357,035)。

h.-將該粗LD通過用水進行液液萃取而進一步純化，繼之從水溶液中結晶(美國專利申請號20060014975)。

i.-離心作用給出了一個純化的LD的餅塊，但是由于雜質水平仍然太大，要求有一個最后的操作：

j.-通過出汗進行熔體結晶以通過重力流動去除這些雜質。

所有這些操作都是眾所周知的，這樣使得有可能生產例如具有高達99.9％的純度的對映異構體L-LD。但是對這種長鏈的一些操作的產量是相當有限的，這樣，要求多個大的再循環流動，這樣，不同的設備件趨于很大，從而有很大的能量需求。

大的研發努力已經致力于經典的LD生產工藝的改進，即在其中把乳酸作為原料的工藝(Rathin?Datta，“Technological?and?economicpotential?of?poly(lactic?acid)and?lactic?acid?derivatives”，1995，FEMSMicrobiology?Reviews，v.16，pp.221-231)。例如，液液萃取法與水的蒸發相比可以提供一種能量上要求程度更低的方式用于LA的濃縮，但是完全消除痕量的溶劑仍是一個問題。更先進的分離技術(如乳酸乙酯的電滲析)是有希望的。

在經典的方法中，生產了大量的廢產物(二水合硫酸鈣或石膏)。

可以類似地將其他的α-羥酸類，如乙醇酸(GA)二聚為該對應的環二酯并且因此通過相同的方法并且伴隨同樣的缺點二聚為多元酸(例如，由乙交酯得到聚乙醇酸，PGA)。