[發(fā)明專利]藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880116176.6
• 申請日: 2008-11-13
• 公開（公告）號: CN101861146A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發(fā)明（設計）人: L·D·韋貝爾;E·菲利普
• 申請（專利權(quán)）人: 維福(國際)股份公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K33/26
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 譚明勝;李連濤

技術領域

本發(fā)明涉及包含高載量羥基氧化鐵(iron?oxy-hydroxide)的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，特別適于作為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或作為能夠快速崩解的劑型的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥，還涉及其制備方法。

背景技術

在患有慢性腎功能不全的患者中，由于腎小球濾過率的降低導致出現(xiàn)血清磷酸鹽水平病理性增加。隨其發(fā)生的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進被認為是腎性骨病發(fā)生的原因之一。常規(guī)地通過以下方法維持平衡狀態(tài)下磷酸鹽的平衡：透析，或者口服給藥磷酸鹽吸附劑，其抑制食品磷酸鹽在胃腸道的再吸收，或者將上述兩種方法合用，但是在現(xiàn)有的技術水平下，這是不夠有效的、不經(jīng)濟的，或者具有副作用。

近來，已描述了基于羥基氧化鐵的新型且有效的磷酸鹽吸附劑，尤其是含有β-羥基氧化鐵，其通過如糖類和/或腐殖酸的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定(EP0?868?125)。這些吸附劑顯示超強的吸附水溶液中磷酸鹽的能力，例如吸附無機磷酸鹽和與結(jié)合至食物的磷酸鹽(EP?0?868?125)，并且在高磷酸酯酶血癥的治療中已顯示是有效的口服磷酸鹽結(jié)合劑(Neophrol.Dial.Transplant?14，863，1999)。

為了達到最大療效，同時維持良好的患者依從性，期望這類吸附劑能以高劑量給藥。但是，具有高鐵載量的磷酸鹽吸附劑仍是不可得到的。諸多因素如通常給藥的容易度、難以接受的味道以及貯藏和穩(wěn)定性問題，都限制了目前可用的磷酸鹽結(jié)合劑的施用性。

WO?2006/000547公開了基于磷酸鹽吸附劑的硫酸亞鐵制備的方法，該吸附劑可用于預防和治療高磷酸鹽狀態(tài)。描述的是羥基氧化鐵組合物，其形成含有選自腐殖酸和糖類的穩(wěn)定劑的硫酸鐵和/或硝酸鐵進行制備，并且其具有的鐵的含量最高為20.3～22.3重量％。這些組合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得。未公開特定口服制劑如片劑。這說明了鐵組合物可用于與常規(guī)輔料和輔劑一起制成片劑或其它口服制劑。這意味著由羥基氧化鐵組合物得到的片劑可能具有最高20％(w/w)的鐵含量，其對應于32％(w/w)的羥基氧化鐵。

EP?1?757?299描述了鐵(III)糖類絡合物，以及其在經(jīng)口或非經(jīng)口治療患有慢性炎性腸病的患者的鐵缺乏癥中的應用。在文件中，可參考含有100mg鐵(III)的Maltofer薄膜衣片。該片劑中鐵的含量為16重量％，對應于25.6％w/w羥基氧化鐵。該制劑用于治療鐵缺乏癥，即用于釋放鐵(III)，與本發(fā)明中定義的磷酸鹽吸附劑相反。未描述干燥過程。

WO?92/01458公開了氧化鐵化合物，尤其是鐵氧化物、鐵氫氧化物和羥基氧化鐵，其被制成用作磷酸鹽吸附劑的治療性劑型。未公開特定的口服制劑，并且未提及特定的鐵載量。此外，未具體公開輔料和制造方法，但是可參考″可接受的方法和輔料″。認為每一種口服劑量可含有50mg～約500mg或更多的氧化鐵化合物。根據(jù)現(xiàn)有技術水平，含有500mg氧化鐵化合物的片劑將是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，為了達到期望的磷酸鹽吸附度這樣的片劑是必需的。此文件未公開如何獲得高鐵載量的任何信息。

US?5,514,281公開了多核羥基氧化鐵，其結(jié)合至載體如皂化的二乙烯基乙烯尿素乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit?R、硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有機多孔載體。擔載鐵(III)的載體的最大鐵載量報道為29.3干重％。該產(chǎn)物由干燥的載體制成，所述載體可膨大，并且該產(chǎn)物此后不能被干燥，這是由于從透析液除去了磷酸鹽根本不能發(fā)揮作用。US?5,514,281中未描述口服給藥的干燥/片劑劑型的實施例。描述吸附劑的實施例全都表明可體外使用，并且用于其產(chǎn)物的載體沒有可適用于醫(yī)學用途的?？诜苿┑闹苽鋬H被描述為″壓制成用于…的粉體″。開發(fā)這些產(chǎn)品以釋放鐵。

對于廣泛的藥物，口服劑型如片劑明顯是優(yōu)選的傳遞形式。這是由于患者的接受度和依從性高(因為它們提供準確的劑量并且易于給藥)以及在制造期間和制造后的有利的特征，如它們通常顯示令人滿意的物理和化學穩(wěn)定性，方便包裝、運輸和給藥，并提供制造速度和成本的優(yōu)勢。

但是，口服劑型需要仔細設計的崩解特征，以達到合并藥物的預期的生物利用度，即溶出必須在吸收之前，在直接釋放的情況中，片劑應在吞咽后快速崩解以促進藥物溶出。而且，由于潛在的胃腸刺激(由局部高濃度所引起)和/或患者依從性(其限制大小和形狀以達到易于吞咽)，普通的片劑制劑的藥物載量通常受限。

這些限制已阻止了羥基氧化鐵作為高載量磷酸鹽結(jié)合劑的有效經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的開發(fā)。