[發明專利]激酶抑制劑化合物

無效

• 申請號: 200880025271.5
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101827525A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 梁從新
• 申請（專利權）人: 蒂羅格內克斯公司
• 主分類號: A01N43/54
• 分類號: A01N43/54;A61K31/505
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;崔華

相關申請的交叉引用

本發明申請要求2007年6月6日提交的美國臨時專利申請60/933385的優先權，其內容以全文引用方式并入本文。

技術領域

本發明涉及新的嘧啶酮衍生物，它們的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。本發明還提供包含本發明化合物的組合物以及所述組合物在治療與蛋白激酶調控相關的疾病和癥狀的方法中的應用。

背景技術

蛋白激酶是催化蛋白質的酪氨酸、絲氨酸、和蘇氨酸殘基的羥基磷酸化的酶。細胞生命的許多方面(例如，細胞生長、分化、增殖、細胞周期和存活)依賴于蛋白激酶活性。此外，異常蛋白激酶活性已經與許多紊亂有關，如癌癥和炎癥。因此，相當大的努力已用于找出調控蛋白激酶活性的方法。特別地，已經作出許多努力以確定起到蛋白激酶抑制劑作用的小分子。

幾種嘧啶酮衍生物已經被證實作為p38MAP激酶抑制劑具有極好的活性(參見，例如WO2004/087677，W02006/040649)。這些化合物的臨床應用已經很出色，但因為相對差的水溶解性和/或其他藥物屬性，部分已被放棄。現在需要的是一類既具有抑制活性，又具有增強的效力和/或藥物屬性的改良的的嘧啶酮衍生物。

p38MAP激酶通過多種信號激活，這些信號包括促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1)，以及細菌內毒素和環境壓力，如滲透壓沖擊和紫外線輻射(Ono，K.和J.Han，Cell?Signal(細胞信號).12：1，2000)。在p38激酶族內，有四種不同的同工酶：P38α、P38β、P38γ和p38δ。p38激酶族通過在下游激活由磷酸化和激活轉錄因子(如ATF2，CHOP和MEF2C)以及其他激酶(如MAPKAP-2和MAPKAP-3)引起的刺激起作用(Trends?in?Cell?biology(細胞生物學趨勢)，7，353-361，1997；Mol?Cel?Biology(分子細胞生物學)，19，21-30，1999；EMBO?J，20，466-479，2001)。激活后，p38激酶一連串誘導了涉及炎癥和免疫的幾種因子的基因表達，這些因子包括TNF，白細胞介素-6，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及HIV長末端重復序列(Paul等，細胞信號9：403-410，1997)。P38磷酸化的產物刺激炎性細胞因子和其他蛋白質的產生，包括TNF和IL-I，以及環氧合酶-2，也可能調控這些因子對他們的靶細胞的作用，從而刺激炎癥過程(Lee?JC等，Nature(自然)，372：376，1994)。

P38MAP激酶也顯示出在心肌細胞缺血中促進細胞凋亡，這表明p?38MAP激酶抑制劑能用于治療缺血性心臟病(J.Biol.Chem(生物化學雜志)，274，6272，1999)。T細胞HIV-1復制也需要P38MAP激酶，并且這些激酶可能是艾滋病治療的有用靶點。P38路徑抑制劑已被用于增加癌細胞對癌癥治療的敏感性，也發現能用于哮喘病的治療(JPET?293，281，2000)。

TNF是一種與炎癥癥狀有關的細胞因子和強力的促炎介質，所述炎癥癥狀如關節炎、哮喘、感染性休克、非胰島素依賴型糖尿病、多發性硬化癥、哮喘、炎癥性腸道疾病。因此，p38MAP激酶的抑制劑(生成腫瘤壞死因子所需的)可用于由細胞因子產生過多導致的炎癥癥狀如關節炎的治療。(Boehm，J.C.和J.L.Adams，Exp.Opin.Ther.Patents?10：25，2000，以及其中提及的參考資料)。TNF也與病毒感染有關，如HIV、流感病毒、皰疹病毒，所述皰疹病毒包括單純皰疹病毒I型(HSV-1)、單純皰疹病毒II型(HSV-2)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒、人類皰疹病毒6型(HHV-6)、人類皰疹病毒7型(HHV-7)、人類皰疹病毒8型(HHV-8)、偽狂犬病和鼻氣管炎等等。