[發明專利]卡介菌多糖核酸提取物在制備治療病毒性皮膚病的藥物中的應用及其注射劑和制備方法

有效

• 申請號: 200880023204.X
• 申請日: 2008-01-07
• 公開（公告）號: CN101686993A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 寧云山;關繼峰
• 申請（專利權）人: 湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;A61K9/08;A61K47/42;A61K35/74;A61P17/00
• 代理公司: 北京連和連知識產權代理有限公司
• 代理人: 賀小明

技術領域

本發明涉及生物制藥領域。具體說，本發明涉及一種卡介菌多糖核酸 提取物在制備治療病毒性皮膚病的藥物中的應用，以及由該卡介菌多糖核 酸提取物制備的卡介菌多糖核酸注射劑及其制備方法。

背景技術

卡介苗(Bacilli?Calmette?Guerin，BCG)是一種弱化的牛型分枝桿菌， 是目前預防結核病最有效的疫苗。自1948年以來，全球已有30億人接種， 其安全性已被證實。BCG除了用于預防結核病以外，還可以用于多種疾 病的治療，如變態反應性疾病及腫瘤。但是由于其成分復雜，副作用如皮 疹、瘙癢等發生率較高。因此，對BCG進行純化、提取其中的有效成分 有助于減少其副作用的發生率。卡介菌多糖核酸注射劑是卡介菌多糖核酸 提取物配以滅菌生理鹽水制成的免疫調節劑。臨床及實驗資料均顯示，具 有廣泛的免疫調節及抗炎作用，在改善免疫功能、抗過敏、抗感染方面具 有良好的療效，臨床用于多種免疫失調或免疫水平下降及過敏性疾病，如 難治性肺結核、支氣管哮喘、支氣管炎、病毒感染性疾病及皮膚變態反應 疾病等。自從卡介菌多糖核酸注射劑上市后，其作用機制一直是醫學研究 的熱點，目前研究的成果表明：

卡介菌的主要成分包括脂類、多糖、蛋白和核酸，其中多糖(包括脂 類)和核酸組分發揮著重要的生理功能。在卡介菌中，多糖(主要包括肽 聚糖、阿拉伯半乳糖聚糖和分支菌酸)和脂類常結合在一起，構成細胞壁 的主要成分。目前的研究還表明：BCG細胞壁和其他細胞器上存在可結 合人和動物Toll受體(TLR)的配體，這些配體至少可結合5種Toll受體 (TLR1、TLR2、TLR4、TLR6、TLR9)，當它們同TLR結合促進樹突狀 細胞(DC)的成熟，并且誘導IL-12的分泌，IL-12對促進Th0細胞向Th1 細胞亞群轉化和IFN-γ分泌，從而產生Th1占優勢的非特異性免疫反應。

同樣，在卡介菌的核酸中含有豐富的CpG基序，CpG基列在體內外 均能激活多種免疫活性細胞，包括樹突狀細胞(DC)、單核/巨噬細胞、自 然殺傷細胞(NK)、B細胞和T細胞，刺激免疫活性細胞分泌多種細胞因子 并能上調某些表面分子、趨化因子、粘附分子和共刺激分子等，誘導機體天 然免疫系統活化，并產生抗原特異性的獲得性免疫應答。

綜上所述，BCG及卡介菌多糖核酸注射劑主要是其核酸和多糖通過 識別和結合人體的Toll受體(TLR1、TLR2、TLR4、TLR6、TLR9)，激 活DC、T細胞、B細胞及巨噬細胞等多種免疫活性細胞，刺激多種免疫 活性細胞分泌免疫活性分子(細胞因子、趨化因子、粘附分子和共刺激分 子)而發揮抗微生物感染、抗腫瘤及調節Th1/Th2平衡的作用。

近十年來的體內、體外研究表明：卡介菌多糖核酸注射劑可以特異性 增強機體的Th1型細胞免疫反應，抑制Th2細胞免疫反應，進而調節 Th1/Th2平衡的作用。

研究表明，卡介菌多糖核酸注射劑可增加T細胞及脾細胞膜上IL-2 的表達，促進T細胞克隆增殖及T細胞集落形成，此外卡介菌多糖核酸注 射劑還能增加活化T細胞IFN-γ的分泌，增強巨噬細胞功能。卡介菌多糖 核酸注射劑還能抑制多種過敏反應，穩定嗜堿性和肥大性細胞的功能，減 少IgE的產生。因而，卡介菌多糖核酸注射劑在預防和治療微生物感染(細 菌、病毒等)、腫瘤的免疫治療或輔助治療及糾正Th1/Th2細胞失衡的變 態反應疾病中將具有非常廣闊的應用前景。

目前已上市的卡介菌多糖核酸注射劑是通過從卡介菌培養經熱酚法 提取的卡介菌多糖核酸提取物配制而成，現行的卡介菌多糖核酸提取物、 卡介菌多糖核酸注射劑的質量標準和工藝按2000版《中國生物制品規程》 執行。2000版《中國生物制品規程》規定的卡介菌多糖核酸提取物質量標 準為：該制劑為多糖、核酸及蛋白混合物，其中多糖為70％～80％左右， 核酸為10％～20％，卡介菌菌體蛋白含量小于1％，雜菌數不超過為100 個/克。2000版《中國生物制品規程》規定的卡介菌多糖核酸注射劑質量 標準為：1ml/支，含卡介菌多糖0.28-0.42mg/ml，核酸不低于30μg。