[發明專利]生酮作用促進劑組合物

無效

• 申請號: 200880018061.3
• 申請日: 2008-03-31
• 公開（公告）號: CN101678043A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發明（設計）人: 栗山昌樹
• 申請（專利權）人: 有限會社愛澤世
• 主分類號: A61K31/765
• 分類號: A61K31/765;A23K1/16;A23L1/30;A61P3/00;A61P3/08;A61P3/10;A61P7/10;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10;A61P21/04;A61P25/00;A61P25/08;A61
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

技術領域

本發明提供新的生酮作用促進劑組合物以及促進生酮作用的方法。

背景技術

術語酮體是指：因脂肪酸的分解而在肝臟產生、并釋放到血液中的丙酮、乙酰乙酸、β-羥基丁酸的總稱。這其中，丙酮具有揮發性而易被排出到呼出的氣體中，因而在測定時，將血中的乙酰乙酸和β-羥基丁酸的合計量作為總酮體的量。酮體與葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸等一樣均具有能量源的作用，可以在肝臟以外的腦、心臟、腎臟、骨骼肌等多個組織中使用。特別是，在腦中僅能利用葡萄糖和酮體，是重要的能量源。與其他成分維持狹窄范圍的血中濃度不同，酮體的特征是其生理濃度因食物攝入、運動狀況等變化大。

傳統上已知高脂低糖食物作為酮體誘導食物對于癲癇的治療是有用的。已知通過促進生酮作用(Ketogenesis)或者施用酮體來使血中酮體水平提高，能夠取得各種治療和預防效果。

例如非專利文獻1顯示，輕度酮病(mild?ketosis)、即血中酮體濃度的穩步增加對各種癥狀、疾病的治療或預防是有用的。非專利文獻1報告稱，生酮體食物可以用于抑制頑固性癲癇的發作、減少體重、以及作為輔助癌化學療法；酮體的鹽可用于在接受輸液療法的患者中治療葡萄糖、游離脂肪酸和甘油濃度的減少、以及乙酰CoA脫氫酶缺損引起的遺傳疾病的治療中是有用的；而且，有報告稱，動物實驗中平緩的酮體濃度的提高對II型糖尿病中典型的胰島素抵抗狀態、葡萄糖輸送和PHD活性的遺傳性缺損、低血糖發作、低氧癥、心肌病、遺傳性肌萎縮癥、帕金森氏病等起因于自由基的疾病、阿爾茨海默病等神經變性疾病等的預防或治療是有用的。

從這種觀點考慮，提出了用于調節酮體水平的物質。其中之一就是酮體誘導食物——高脂低糖品，通過持續攝取這種食品，能夠刺激肝臟中酮體的生成，提高血中酮體濃度。然而，因為持續攝取高脂肪成分，所以存在誘發高脂血癥等其它疾病的危險性。此外，作為酮體誘導食物，尚不能滿足味覺要求，從患者QOL的觀點來看并非優選。

另一個方案是：點滴注射、口服或腸內施用諸如乙酰乙酸、D-β-羥基丁酸這樣的酮體，來使血中酮體濃度增加。但是，將作為酸的這些物質直接施用到血中，對于將血液的pH保持在中性附近并非優選。此外，直接攝取酸是困難的，因此作為酮體前體，提出了其鹽、酯、環狀低聚物、聚合物、代謝前體等各種衍生物(專利文獻1～4、非專利文獻2)。

專利文獻1披露，通過施用酮體的低聚物或者聚合物或酯等酮體的前體，血中酮體濃度提高，對提高心臟效率、治療和/或逆轉糖尿病和胰島素抗性狀態、延緩或者預防神經變性疾病以及癲癇的效果是有用的。專利文獻1中雖然記載聚合物的聚合度為2～100，但在實施例中施用的僅是平均聚合度3.75的低聚物或者β-羥基丁酸的鈉鹽，且分別對大鼠以0.1mL/體重100g的用量施用2M溶液，施用后測定120分鐘內血中羥基丁酸濃度。其結果是：施用低聚物時的血中羥基丁酸濃度的峰比施用D-β-羥基丁酸鹽時的峰出現的晚，在施用后60分鐘附近出現。血中羥基丁酸濃度在給藥2小時后仍增加5～12倍，攝取后數小時血中濃度顯著提高。

專利文獻2披露：通過D-β-羥基丁酸的直鏈或環式低聚物、酯等能夠提高血液羥基丁酸濃度，具有減輕蛋白質異化、抑制食欲、增強強心效果的效果，此外，對于除糖尿病外的其它胰島素抵抗狀態、阿爾茨海默病、皮克病相關額顳病變、血管性癡呆、盧伊體型老年性癡呆、伴有額葉萎縮的震顫麻痹癡呆、進行性核上性麻痹和大腦皮質基底神經節變性癥、唐氏綜合征相關阿爾茨海默、重癥肌無力癥以及肌營養不良的處置是有用的。在實施例中，當給犬口服施用1日所需卡路里的5％的環狀三聚體(10g)時，觀察到血中羥基丁酸濃度在90分鐘到達峰值(提高5倍以上)，并在其后的6小時內呈降低趨勢(實施例2)。此外，當使犬攝取將相當于1日所需卡路里的10％的環狀三聚體23.5g混合在肉111g中而成的餌料(134.5g)、9小時內攝取4次時，在第1次攝取30分鐘以內血中羥基丁酸濃度提高了約50倍。確認第3次(6小時后)口服施用后，酮體有約30倍的提高，但在第二天早晨之前又恢復到正常值(實施例3)。此外，實施例7中披露：當在5天內使大鼠攝取平均分子量200和1000的低聚物(混合量以卡路里計為25％)時，羥基丁酸血中濃度方面，平均分子量200的低聚物為對照的9倍、平均分子量1000的低聚物為對照的2倍值，這說明水溶性降低，則羥基丁酸血中濃度也降低。

如上述，通過1次施用可以在短時間內將血中濃度提高數倍以上，并能夠維持數小時。