[發(fā)明專利]HDAC抑制劑用于治療胃腸癌的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200880014107.4
• 申請(qǐng)日: 2008-05-02
• 公開（公告）號(hào): CN101674825A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·W·阿塔賈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號(hào): A61K31/4045
• 分類號(hào): A61K31/4045;A61K35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及HDAC抑制劑在制備用于治療胃腸癌的藥物中的應(yīng)用；治 療患有胃腸癌的溫血?jiǎng)游铮绕涫侨祟惖姆椒ǎ摲椒òㄏ蛩鰟?dòng)物施 用治療有效量的HDAC抑制劑、尤其是如本文所定義的式(I)化合物；以及 藥物組合物和商業(yè)包裝。

發(fā)明背景

患有胃腸癌的患者總存活率低。化學(xué)療法的標(biāo)準(zhǔn)治療不一定有效。因 此，需要研究新的治療方法。

發(fā)明概述

本文所使用的術(shù)語“胃腸癌”非限制性地包括肝細(xì)胞癌和/或胰腺癌。

本文所定義的式(I)化合物是組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC抑制劑)。 組蛋白的可逆性乙酰化反應(yīng)是通過改變轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的可及性而發(fā)生 作用的基因表達(dá)的主要調(diào)控因素。在正常細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA) 和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDA的抑 制導(dǎo)致高度乙酰化的組蛋白積聚，從而導(dǎo)致各種細(xì)胞應(yīng)答。

現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑，尤其是本文所定義的式(I)化合物，直 接抑制胃腸癌如肝細(xì)胞癌和/或胰腺癌的增殖。

因此，本發(fā)明涉及HDAC抑制劑在制備用于治療胃腸癌的藥物中的應(yīng) 用。

附圖詳述

圖1說明在HCT116異種移植模型中LBH589治療抑制腫瘤生長(zhǎng)。

圖2說明在Colo205結(jié)腸癌異種移植模型中LBH589與5-氟尿嘧啶的 聯(lián)合治療增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)抑制與腫瘤生長(zhǎng)延緩。

圖3說明在LBH589在19種胰腺癌細(xì)胞系中的抗增殖和細(xì)胞毒性效 應(yīng)。

發(fā)明詳述

HDAC抑制劑化合物

用于本發(fā)明組合的特別感興趣的HDAC抑制劑化合物是式(I)所描述 的異羥肟酸化合物或其可藥用鹽：

其中：

R₁是H；鹵素；或直鏈C₁-C₆烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下文對(duì)烷基取代基 所述的取代基所取代；

R₂選自H；C₁-C₁₀烷基，優(yōu)選C₁-C₆烷基，例如，甲基、乙基或 -CH₂CH₂-OH；C₄-C₉環(huán)烷基；C₄-C₉雜環(huán)烷基；C₄-C₉雜環(huán)烷基烷基；環(huán) 烷基烷基，例如，環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如，芐基； 雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨酰 基；HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄是相同的或不同的，且獨(dú)立地是H、C₁-C₆烷基、酰基或酰氨 基；或

R₃和R₄與它們所連接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈；或

R₂和它所連接的氮一起與R₃和它所連接的碳一起可以形成C₄-C₉雜環(huán) 烷基、雜芳基、多環(huán)雜芳基、非芳族多環(huán)雜環(huán)或混合的芳基和非-芳基多環(huán) 雜環(huán)；

R₅選自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉環(huán)烷基；C₄-C₉雜環(huán)烷基；酰基；芳基； 雜芳基；芳基烷基，例如，芐基；雜芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族 多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基和非-芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán) 雜環(huán)；以及混合的芳基和非-芳基多環(huán)雜環(huán)；