[發(fā)明專利]用于重新構(gòu)成的粉末

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880008342.0
• 申請日: 2008-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN101636149A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·E·C·巴爾特;E·范吉塞格姆;G·R·J·范登穆特;P·J·M·范雷穆特雷
• 申請（專利權(quán)）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/505;A61K9/08;A61K47/32;A61K47/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 李 進(jìn);李炳愛

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278 的用于重新構(gòu)成(reconstitution)的粉末，其可用于治療HIV感染。

發(fā)明背景

治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)的起因)仍為醫(yī)學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。HIV能躲避免疫學(xué)上的壓力， 而適應(yīng)多種細(xì)胞類型和生長條件，并產(chǎn)生對抗現(xiàn)有可用的藥物療法的 抗性。后者包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制劑(PIs)， 及較近期的融合抑制劑。

這些藥物的每一種雖然可以有效地抑制HIV，但當(dāng)各個(gè)藥物單獨(dú) 使用時(shí)，則面臨抗藥性突變體的產(chǎn)生。此導(dǎo)致引進(jìn)通常具有不同活性 模式的數(shù)種抗-HIV劑的組合療法。特別是抗-HIV療法中引進(jìn) ″HAART″(高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)造成顯著的改進(jìn)，導(dǎo)致與HIV 相關(guān)的發(fā)病率及致死率大幅降低。用于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的最新指南 推薦這樣的三重組合治療方案，甚至用于起始治療中。然而，目前可 利用的藥物治療法中沒有任何一種能夠?qū)IV完全根除。甚至往往由 于不遵守或未持續(xù)采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，HAART將面對抗藥性的 產(chǎn)生。在這些情況下，HAART可再次有效地通過將其組分之一由另 一類中的一種取代而制成。如果應(yīng)用得當(dāng)，用HAART組合來治療可 壓抑病毒達(dá)數(shù)年，至多達(dá)數(shù)十年，達(dá)到AIDS破壞或進(jìn)展停止的程度。

經(jīng)常用于HAART的一類HIV藥物為NNRTIs，目前有多種業(yè)已 上市且數(shù)種其它藥物正處于開發(fā)的各個(gè)階段中。目前開發(fā)中的NNRTI 為化合物4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]- 氨基]-芐腈，亦稱為TMC278。該化合物不僅顯示對抗野生型HIV的 顯著活性，而且還對抗其許多突變變體?；衔颰MC278，其藥理活 性及其多種制備方法業(yè)已說明于WO 03/16306中。多種常規(guī)藥物劑型 包括片劑，膠囊，滴劑，栓劑，口服溶液及注射溶液在本文中舉例說 明。

嬰兒與兒童構(gòu)成成長的一組被HIV感染患者。兒科的抗-HIV藥物 治療由于年齡與體重(嬰兒-兒童)的變化大，造成劑量方案的以很大的 程度變化而特別具有挑戰(zhàn)性。尤其是出生后的第一年，嬰兒改變迅速 且體重驚人地增加。因?yàn)橛啄甑倪@些快速改變，藥物的給藥劑量需要 頻繁地調(diào)整且劑型在劑量上需要彈性化。傳統(tǒng)的劑型例如丸劑及膠囊 缺乏兒科應(yīng)用上所需要的給藥彈性。此外，這些劑型不適合投藥給幼 兒且尤其不適宜用于嬰兒，在此情況下可飲用的制劑為優(yōu)選的給藥途 徑。這些包括液態(tài)制劑例如糖漿劑以及干燥制劑例如用于重新構(gòu)成的 粉末，其中藥物以干燥形式分散且通過加水而轉(zhuǎn)化成液態(tài)形式。

用于重新構(gòu)成的粉末較液態(tài)口服劑型更有吸引力，因?yàn)樗鼈兊闹? 密性使其更易于貯存及運(yùn)輸。將TMC278合并至用于重新構(gòu)成的粉末 時(shí)造成的特別挑戰(zhàn)在于其難溶于水。當(dāng)添加水時(shí)，只能溶解有限量而 不能使活性組分有效攝取。將游離堿形式轉(zhuǎn)化成酸加成鹽可提高此活 性劑的溶解度，但只有與強(qiáng)酸例如氫氯酸所成的鹽形式顯示出可使用 的溶解度模式。對于兒科應(yīng)用，由于這些鹽的pH低而不具有吸引力。 因此，該挑戰(zhàn)為提供使用堿形式的TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末， 當(dāng)添加水時(shí)可產(chǎn)生有效治療活性濃度的劑型。

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)NNRTI TMC278可轉(zhuǎn)化成用于重新構(gòu)成的粉末，其可 彈性地施用活性組分且更適合兒科應(yīng)用。本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉 末亦可應(yīng)用于吞咽困難或發(fā)現(xiàn)吞咽不便的成年患者組中，例如年老 者。本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末可含有數(shù)種活性組分，因此得以于 一次給藥中給予藥物合劑。此將造成給藥次數(shù)降低，從而利于患者的 丸劑負(fù)擔(dān)及藥物順應(yīng)性。

發(fā)明描述

在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含有分散于水溶性聚合物中的 TMC278的粉末與水混合，以制備用來治療HIV感染患者的藥物中的 用途，所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋 酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆(poloxamer)。 于一個(gè)實(shí)施方案中，所述粉末通過噴霧-干燥而得到。