[發(fā)明專利]作為HIVgp120抗原的模擬表位的抗獨(dú)特型單克隆抗體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880003399.1
• 申請日: 2008-01-29
• 公開（公告）號(hào): CN101646691A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·巴里奧尼;M·克萊門蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 波莫納生物科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07K16/42
• 分類號(hào): C07K16/42;C12N15/13;C12N5/12;A61K39/395;A61P31/18;G01N33/577;C12N1/21;G01N33/563
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 權(quán)陸軍;郭文潔

本發(fā)明一般地涉及免疫學(xué)領(lǐng)域，具體地涉及抗獨(dú)特型單克隆抗體 或其片段，其與人抗體特異性地反應(yīng)，所述人抗體能夠結(jié)合人類獲得 性免疫缺陷病毒(HIV)gp120蛋白，并且當(dāng)施用給動(dòng)物、包括人類 時(shí)能夠誘導(dǎo)抗gp120反應(yīng)。

發(fā)明背景

長久以來，HIV感染的沖擊已經(jīng)到達(dá)了全世界范圍。在全世界， 估計(jì)有大約4千萬感染人口，證實(shí)的新感染以每年5百萬新病例持續(xù) 增長(UNAIDS-AIDS?Epidemic?Update-2005)。對(duì)感染實(shí)行控制機(jī) 制的不可能性、或者它們的無效性已經(jīng)在全球的某些區(qū)域構(gòu)成了可怕 的圖景。例如，在非洲撒哈拉以南的某些區(qū)域(世界上大流行影響最 大的區(qū)域)，估計(jì)超過50％的工作年齡的受試者是血清陽性的，對(duì)這 個(gè)地區(qū)無論如何已經(jīng)毀壞的經(jīng)濟(jì)具有明顯的影響。但是，在正在經(jīng)歷 著令人印象深刻的經(jīng)濟(jì)增長期的地區(qū)，例如，印度次大陸和東南亞， 類似的情況也在發(fā)生。在這些地區(qū)，血清陽性的數(shù)量接近1千萬，新 的病例每年指數(shù)性地增長(UNAIDS-AIDS?Epidemic?Update-2005).

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，當(dāng)可以使用時(shí)，改善了被感染受試者的生存 期望。然而它與一系列的不利因素相聯(lián)系，所述不利因素在數(shù)年內(nèi)可 能降低它的積極效果。首先，當(dāng)今可用的治療不是治愈性的；換句話 說，被治療的受試者不能完全消滅病毒，而仍然是受感染的，并因而 暴露于發(fā)展嚴(yán)重的臨床形式感染(明顯的AIDS)，以及無論如何向 其他人傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)中。此外，可用的藥物受到非常嚴(yán)重的副作用 的拖累。這導(dǎo)致了患者與治療本身的低相容性。低相容性，與病毒的 高度分子適應(yīng)性和其他因素一起，有助于完全藥物抗性HIV分離株的 產(chǎn)生和傳播。此外，治療的高成本使得它在世界的貧困地區(qū)大規(guī)模地 使用完全不可能，如前所述的，這些地區(qū)代表了全球水平感染的真正 的爆發(fā)性儲(chǔ)備地。

總體上，以上描述的因素使得在HIV感染控制領(lǐng)域找出可替代 的，或至少補(bǔ)充性的治療策略的必要性具有最高的重要性，有效的疫 苗方法的開發(fā)當(dāng)然地具有優(yōu)先作用。

不幸的是，HIV感染當(dāng)今仍然是公開的挑戰(zhàn)，并且難以由科學(xué)共 同體來解決。實(shí)際上，基于不能感染、但能夠刺激免疫系統(tǒng)的病毒顆 粒施用的傳統(tǒng)的疫苗方法，已經(jīng)被證明對(duì)于一種病毒是無效的，所述 病毒利用分子多態(tài)性，即，突變能力來逃避免疫反應(yīng)作為其制勝武器 (McMichael?J.，(2006)Annu.Rev.Immunol.24：227-55)。

在以下的說明書中，在簡要地說明HIV刺激的主要免疫學(xué)機(jī)制之 后，將綜合地回顧現(xiàn)今為止各種主要的疫苗策略，特別地關(guān)注本發(fā)明 中的方法涉及的策略，其是本專利申請的主題，即，抗獨(dú)特型模擬抗 體的獲得和施用。

針對(duì)HIV的免疫反應(yīng)

HIV感染的天然歷史可見感染后前幾周內(nèi)病毒的不受控制的復(fù) 制，病毒血水平常常在前21天內(nèi)超過每毫升血漿10⁷個(gè)病毒顆粒的值。 這個(gè)第一階段之后是另一個(gè)特征為病毒血水平突然降低的階段，是由 于細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和中和抗體的產(chǎn)生所代表的、特異性反應(yīng)機(jī) 制的活化。這個(gè)階段展現(xiàn)了免疫系統(tǒng)一旦被刺激如何能夠至少部分地 控制感染。然而，如前一節(jié)所提及的，主要的關(guān)注在于某些病毒蛋白 質(zhì)的超變性，其允許病毒克服所刺激的防御，因而恢復(fù)不受控制式的 復(fù)制。在HIV感染的情況中，在病毒改變之后免疫系統(tǒng)由此被持續(xù)地 喚起運(yùn)行；然而，感染的天然歷史表明，免疫系統(tǒng)在這種追逐中持續(xù) 地失敗。

有效的預(yù)防性疫苗的主要目的是自首次接觸起為病毒呈現(xiàn)免疫 反應(yīng)，所述免疫反應(yīng)能夠阻斷病毒并因而阻止病毒在機(jī)體中不受控制 的增殖。

使得目標(biāo)細(xì)胞感染成為可能的HIV表面蛋白(gp120和gp41)， 是免疫反應(yīng)、特別是體液型免疫反應(yīng)的主要目標(biāo)。然而在天然感染的 過程中產(chǎn)生的抗體產(chǎn)生一種保護(hù)，其限于刺激這種反應(yīng)的病毒。換句 話說，正是這些抗體將不能保護(hù)產(chǎn)生它們的患者免受將發(fā)展的新的病 毒變體，并且(從疫苗角度來看最重要的方面)更加不能保護(hù)被其他 HIV變體感染的其他患者。