[發明專利]5－苯亞甲基－2，4－噻唑烷二酮衍生物的用途

有效

• 申請號: 200810304727.3
• 申請日: 2008-09-28
• 公開（公告）號: CN101361737A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 陳俐娟;魏于全;趙霞;羅有福;吳曉華
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P1/16;A61P1/00;A61P11/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所
• 代理人: 武森濤

技術領域

本發明涉及5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物的用途，屬于化學醫藥領域。

背景技術

目前已上市的2，4-噻唑烷二酮類(TZDs)藥物如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、環格列酮(ciglitazone)等主要用于治療糖尿病。近幾年研究發現TZDs在治療心血管疾病、抑制牛皮癬、抗腫瘤方面也顯示出較好的醫療價值。

抗動脈粥樣硬化是TZDs對心血管最突出的作用，TZDs抗動脈粥樣硬化的直接效應包括增加一氧化氮的生物利用度，減少白細胞和內皮細胞的相互作用，減少血管平滑肌細胞的遷移和增殖及巨噬細胞中膽固醇的外流等。

曲格列酮是AMP激酶的活化劑，對角質化細胞的增殖也有抑制作用。該藥可改善器官培養的牛皮癬皮膚的組織學特征，臨床試驗表明，部分患者服用曲格列酮后其牛皮癬癥狀有實質性的改善。Bhagavathula等合成了一種對PPARγ有高親和力的化合物BP-1107(式a)用于人皮膚的SCID(severe-combined?immunodeficient)鼠移植模型進行試驗，在體外試驗中發現BP-1107是有效的角質化細胞生長抑制劑，顯著降低了移植到SCID鼠的人牛皮癬皮膚的超常增生。

Richard等研究發現，服用濃度為1nmol/L的羅格列酮8小時后，結腸癌細胞表面的CXCR4的表達顯著減少，其他4種TZDs[曲格列酮、吡格列酮、環格列酮，MCC555(b)]也表現出類似的活性。

5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物屬于2，4-噻唑烷二酮類(TZDs)化合物。目前還未見5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物應用于醫藥領域，更未見其在制備治療肝炎、結腸炎、免疫性心肌炎、胰腺炎和肺纖維化等免疫性疾病藥物中的應用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一類5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物在制備治療肝炎、結腸炎、免疫性心肌炎、胰腺炎和肺纖維化等免疫性疾病藥物中的用途。

式I所示的5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物在制備治療免疫性疾病藥物中的用途，

其中，R₁為氫、鹵代基、羥基或烷氧基；R₂為氫、鹵代基、羥基或烷氧基。

優選的，R₁為氫、羥基或烷氧基；R₂為氫、羥基或烷氧基。

最優的，R₁為甲氧基；R₂為氫。

進一步的，所述免疫性疾病為肝炎、結腸炎、免疫性心肌炎、胰腺炎或肺纖維化等。

本發明的有益效果是：創造性通過實驗證明了式I所示的5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物具有很好的治療肝炎、結腸炎、免疫性心肌炎、胰腺炎、肺纖維化等自身免疫性疾病的作用，為該類藥物的制備提供了一種新的選擇。

附圖說明

圖1是對小鼠實驗性自身免疫性心肌炎的療效觀察圖，a為正常組，b為對照組，c為模型組，d為治療組。

圖2是對小鼠實驗性自身免疫性心肌炎的療效觀察圖，a為模型組，b為治療組。

圖3是血清轉氨酶ALT的生化學評價對比圖。

圖4是血清轉氨酶AST的生化學評價對比圖。

圖5是肝組織H&E染色進行病理切片觀察圖，a：ConA模型組，b：50mg/kg?5-(4-甲氧基苯亞甲基)-2，4-噻唑烷二酮灌胃治療組。

圖6是RT-PCR及ELISA分析炎性細胞因子IL-10，IL-2的改變圖。

圖7是5-(4-甲氧基苯亞甲基)-2，4-噻唑烷二酮治療ConcanavalinA誘導的慢性肝炎的PE染色療效觀察，a：模型組，b：治療組。

圖8是5-(4-甲氧基苯亞甲基)-2，4-噻唑烷二酮治療ConcanavalinA誘導的慢性肝炎的免疫組化療效觀察，a：模型組，b：治療組。

圖9是5-(4-甲氧基苯亞甲基)-2，4-噻唑烷二酮治療博萊霉素誘導的肺纖維化的療效觀察，A：單純Bleo組；B：Bleo+溶劑組；C：治療組；D：單純藥物組；E：正常對照組。

圖10是5-(4-甲氧基苯亞甲基)-2，4-噻唑烷二酮治療L-精氨酸誘導的急性壞死性胰腺炎的療效觀察圖，a：血清AMY-P隨時間的變化圖，b：血清AMYL2隨時間的變化圖，1：模型組，2：治療組。