[發明專利]羥丙基聚輪烷-磷脂聚合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810246620.8
• 申請日: 2008-12-30
• 公開（公告）號: CN101768279A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 吳雁;王鐵威
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C08G83/00
• 分類號: C08G83/00;C08J3/00;C08L87/00;A61K47/34
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種制備羥丙基聚輪烷-磷脂聚合物的方法，該方法包括以下步驟：

a.首先將α-環糊精和α-3-氨丙基-ω-3-氨丙基聚氧乙烯混合，在 20-25℃下反應20-28小時，收集反應產物；

b.將芐氧羰基-L-苯基丙氨酸和N-羥基琥珀酰亞胺溶解于N，N-二甲 基甲酰胺中，向混合溶液中添加N，N’-二環己基二亞胺，在4-5℃下攪拌 20-28小時，得到芐氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亞胺；

c.將芐氧羰基-L-苯基丙氨酸琥珀酰亞胺溶解于二甲基亞砜，向混合 溶液中添加步驟a得到的反應產物，在20-25℃下反應44-52小時，得到聚 輪烷；

d.將步驟c得到的聚輪烷與1，2-環氧丙烷在NaOH溶液中反應20-28 小時，然后用HCl中和反應產物，產物在水中透析44-52小時，將透析液 冷凍干燥得到羥丙基聚輪烷；

e.在-10-0℃下，將得到的羥丙基聚輪烷溶解于二甲基亞砜和吡啶的混 合溶液中，然后向上述的混合溶液中添加4-二甲氨基吡啶和對硝基苯基氯 甲酸酯，在0℃下反應3-8小時，得到反應產物溶液；

f.將步驟e得到的反應產物溶液加入到乙醚中，得到沉淀物，干燥后 得到活化的羥丙基聚輪烷，再將磷脂溶解于氯仿中，并向磷脂的氯仿溶液 中加入三乙胺，得到三乙胺的磷脂溶液；

g.將活化的羥丙基聚輪烷分散于N，N-二甲基甲酰胺或氯仿溶液中， 向三乙胺的磷脂溶液中加入上述的羥丙基聚輪烷的分散液，在20-25℃下 攪拌20-28小時，將反應溶液過濾，純化得到的濾液，得到所述的聚合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟a在步驟b之前或之后。

3.根據權利要求1所述的方法，其中在步驟b中，在4-5℃下攪拌20-28 小時，將得到的產物進行過濾，用乙酸乙酯和水的混合溶劑萃取得到的濾 液，再蒸發萃取液，將蒸發得到的粗產品在異丙醇中重結晶得到芐氧羰基 -L-苯基丙氨酸琥珀酰亞胺。

4.根據權利要求1所述的方法，其中在所述的步驟g中，當活化的羥丙 基聚輪烷分散于N，N-二甲基甲酰胺溶液中時，上述濾液的純化步驟為： 將收集得到的濾液旋轉蒸發，再將旋轉蒸發后的產物放入到pH值為5.0的 檸檬酸鈉緩沖溶液中4℃透析，冷凍干燥透析得到的產物，再將冷凍干燥 后的產物用高效液相色譜進行純化，得到羥丙基聚輪烷-磷脂聚合物，所述 的高效液相色譜為反相高效液相色譜，流動相為體積比為70∶30的甲醇和 0.01M的鹽酸；當活化的羥丙基聚輪烷分散于氯仿溶液中時，上述濾液的 純化步驟為：將收集得到的濾液旋轉蒸發，再將旋轉蒸發后的產物放入到 0.01M的鹽酸溶液中超聲溶解，溶解后的產物通過瓊脂糖凝膠柱純化，然 后冷凍干燥瓊脂糖凝膠柱的流出物，最后將冷凍干燥的產物用高效液相色 譜進行純化，得到羥丙基聚輪烷-磷脂聚合物，所述的高效液相色譜為反相 高效液相色譜，流動相為體積比為70∶30的甲醇和0.01M的鹽酸。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述瓊脂糖凝膠柱為瓊脂糖凝膠 柱CL-4B。

6.根據權利要求1所述的方法，其中在步驟e中羥丙基聚輪烷和對硝 基苯基氯甲酸酯的重量比為5-20∶1，在所述的步驟g中活化的羥丙基聚 輪烷與三乙胺的磷脂溶液中的磷脂的重量比為5-50∶1。