[發明專利]一種24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200810240136.4
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101480406A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 郝守祝;焦玉煥
• 申請（專利權）人: 北京世紀博康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K47/24;A61P9/00;A61P3/06;A61P15/12
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技術領域

本發明涉及一種24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯藥用組合物，具體地說本發明公開了一 種供注射用的24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

谷維素是以環木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混 合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無味、有特異香味。谷維素主要存在于米糠油及其油 腳中，在米糠油谷維素中，環木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為70～80％。經過長期研究，研究 人員發現谷維素具有多種生理功能。主要包括：降低血脂、降低膽固醇的吸收、降低血清膽 固醇、防止脂質氧化和預防心血管疾病。除此之外，谷維素還可以緩和女性進入更年期之后 的各種身體障礙狀態和自律神經失調癥，改善間腦視床底部功能失調。

研究認為谷維素中的主要活性成分是環木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環木菠蘿醇阿 魏酸酯。已有文獻公開了從米糠油或者谷維素中提取24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯的方法。 CN200810113430.9、JP63104948A均公開了從谷維素原料中獲得24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏 酸酯的技術方案；也可以利用有機化學合成24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯，Metabolism?of r-oryzanol?in?rabbit(YAKUGAKU?ZASSHI(日本藥學雜志)，1980.100(10).1011-1018)公開 了一種合成24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯的技術方案。谷維素應用中存在的問題是谷維素 難溶于水，易氧化，這導致谷維素難以做成一種穩定的制劑。當通過技術手段分離出單一的 24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯時，溶解度和穩定性問題變得更為嚴峻。極低的溶解度和易氧 化不僅導致吸收率低，同時生產中質量難以控制。現有的技術中提供了一些解決谷維素溶解 度問題的技術方案，例如CN123428、CN2007100156403、CN2004100945568等公開了提高 谷維素溶解度的技術方案，但這些方案一方面存在著自身的缺陷，比如油溶制劑臨床應用時 病人痛苦感比較強、易導致肌肉結塊、起效緩慢；脂質體成本很高、生產過程質量不易控制 等。另一方面這些方案也沒有公開如何解決24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯的溶解度問題。

因此，現有技術中仍需要一種制備工藝簡單、使用方便、治療效果良好、副作用小的24- 亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯制劑方案。

發明內容

本發明中，“注射劑”是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，包括但不限于注射液、輸液、 凍干粉針等。

本發明中，“凍干制劑”是指任何經過凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質，水溶 液中可以含有非水溶劑。

本發明中，“藥物組合物”是指任何足以使其有作為藥物產品實用性和穩定性的組合物 形態。

本發明中，“有效治療量”或“治療有效量”是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種 或多種癥狀的被給藥的量。即將本發明組合物應用的時候針對所對應病癥，起到了治療效果 的藥物組合物中的24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯的量。

本發明中，“藥學上可接受的”是指用于藥物組合物的成分不導致不可接受的藥理活性 喪失或者不可接受的副作用。

本發明中，24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯不限制來源，可以是通過各種方法從米糠油或 者谷維素原料中提取的，也可以是采用化學方法合成的。

在研究24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯制劑過程中，發明人意外地發現，在制劑中加入 一定量的磷脂和膽鹽可以顯著地提高24-亞甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯在水中的溶解度，形成 澄清、性質穩定的組合物。而且將磷脂類物質和膽鹽類物質混合使用，能夠顯著增加24-亞 甲基環木菠蘿醇阿魏酸酯在水中的溶解度，其效果好于二者單獨使用。該組合物中不需要加 入油相成分，也不形成乳劑，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩定、成本高，操作復雜 的問題。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上，而且組合物在使用前不需 要采用有機溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。 同時本發明公開的凍干制劑最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問 題。相對于現有的解決方案，本發明輔料用量明顯減少，降低了藥物的副作用。