[發明專利]一種苯并二氮類亞硝胺化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810238477.8
• 申請日: 2008-12-19
• 公開（公告）號: CN101440066A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: 王樹鵬;于志海;董廷華;李保勇;任保剛
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84;C07D487/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發明涉及阿普唑侖合成中一種1，4-苯并二氮—N-亞硝胺類中間體化合物及其制備方法和它在制備阿普唑侖中的應用，屬于化學技術領域。

背景技術

苯并二氮類衍生物(benzodiazepines)是具有廣泛的生理活性和藥理作用的雜環化合物，本類化合物具有鎮靜、抗痙攣、抗驚厥、催眠、抗焦慮和抗抑郁等作用。其中一些化合物作為催眠安定劑在臨床上得到廣泛應用。近年來的研究發現，有些此類雜環化合物具有抗AIDS的活性。阿普唑侖(Alprazolam)是近年來發展的第三代中樞神經系統抑制藥物，1981年在美國上市，常用于治療失眠、焦慮、憂郁等精神神經癥狀。由于其分子中含有1個代謝穩定的三唑環，使其生理活性強于一般的苯并二氮雜，并且有明顯的抗癲癇和抗抑郁作用。

目前合成阿普唑侖傳統有多種方法，其合成路線因起始原料不同而有所不同。選擇不同的起始原料，可以制備不同的中間體，其合成阿普唑侖的工藝路線、工藝條件等完全不同，其效果也不同。傳統的路線一般是先合成二氮雜環，然后再并聯三唑環。由于它和三唑侖(triazolam)結構類似，僅在于5位取代的苯環上相差一個氯原子。因此有關文獻給予了另一條合成路線(scheme?1)。

Scheme?1：

其合成起始原料為2，6-二氯-4—苯基喹啉，先與水合肼進行親核取代反應，然后在二甲苯中和原甲酸三乙酯閉環形成三唑喹啉中間體。此中間體在高碘酸鈉和氧化釕的作用下，喹啉環被氧化開環而形成三氮唑聯二苯甲酮；然后苯環在甲醛作用下形成羥甲基中間體，在三溴化磷的作用下溴化形成溴甲基三唑環，最后與氨發生閉環合成阿普唑侖。此路線合成中所用原料和中間體不易合成，文獻中并沒有作詳細試驗驗證。

合成二氮雜環后并聯三唑環是阿普唑侖合成中的關鍵步驟。傳統合成路線如圖(scheme2)：

Scheme?2：

7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮在堿性條件下被五硫化二磷硫化催化形成硫酮，再與乙酰肼進行縮合閉環反應合成阿普唑侖。在閉環形成三唑環的過程中，很多文獻給出了三唑環閉環的不同方法。Belupo等人在HR?P20010081中采用原甲酸三乙酯替代乙酰肼進行環合，縮合閉環反應需要在絕對無水的條件下進行，反應條件苛刻，不利于工業規模生成。雖然縮合閉環反應不同，上面兩種路線都要進行硫化催化反應，使用了高燃危險性物品，對環境造成了嚴重污染。

發明內容

針對以上背景技術的不足，本發明的目的是提供了一種1，4-苯并二氮-N-亞硝胺類中間體化合物；本發明的另一目的是提供上述中間體化合物的制備方法以及通過該中間體化合物制備阿普唑侖的方法。

本發明的技術方案是：

本發明1，4-苯并二氮-N-亞硝胺類中間體化合物用下述通式(I)表示：

本發明1，4-苯并二氮-N-亞硝胺類中間體化合物制備方法是：

7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)經過甲氨基化后在酸性條件下和亞硝酸鈉發生N-亞硝基化反應，形成N-亞硝胺基中間體(III)，此中間體產物可以經溶劑分離，也可以不經分離直接進行下步縮合閉環反應合成阿普唑侖。

具體路線如下(scheme?3)：

Scheme?3

上述中間體化合物的制備方法中反應原料摩爾配比7-氯-5-苯基苯駢二氮雜酮(II)：甲胺：亞硝酸鈉＝1：1～5：0.5～15，優選原料配比苯并二氮雜酮(II)：甲胺：亞硝酸鈉＝1：1～2：0.5～2；N-亞硝基化反應在酸性條件下進行，選用酸類是無機酸或有機酸，無機酸優選鹽酸；有機酸優選冰醋酸。

上述反應中有機溶劑為低級酮類、低級醇類、低級脂肪酯類、腈類、鹵代烷烴類、烴類、芳香族、醚類或它們的混合溶劑。其中，低級酮類如丙酮、甲乙酮，低級醇類如乙醇、異丙醇、2—丁醇，腈類如乙腈，醚類如四氫呋喃、二氧六環，鹵代烷烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，烴類如己烷、庚烷、石油醚，芳香族類為甲苯、苯、二甲苯，酯類為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶劑的二元、三元混合溶劑。

上述反應溫度范圍為—50～250℃，最優反應溫度為-20～150℃。

上述反應時間為5分鐘至50小時，最優反應時間為0.5～30小時。

本發明化合物在制備阿普唑侖中的應用：

步驟如下：

a)化合物I的制備；

b)化合物I并環形成三唑環，制備阿普唑侖。

其反應式如下：