[發明專利]奧扎格雷鈉微球凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810238237.8
• 申請日: 2008-12-11
• 公開（公告）號: CN101444491A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南數爾藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4164;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及一種奧扎格雷鈉微球凍干劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

奧扎格雷(英文名：ozagrel)為一種高效、選擇性血栓素合成酶抑制劑，通過抑制血栓烷A2(TXA₂)的合成及促進前列環素(PGI₂)的生成，從而具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促進血栓分解和擴張血管作用等作用。因而，其特別適用于抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內微循環障礙和能量代謝異常，改善蛛網膜下腔出血術后患者的大腦局部缺血癥狀和腦血栓(急性期)患者的運動失調。臨床上將其廣泛用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。

但是奧扎格雷在水中的溶解度較小，因此，本領域通常將其制成鈉鹽(即，奧扎格雷鈉，英文名：sodium?ozagrel)，以提高其水溶性，但是，當將其制成鈉鹽后，其在水溶液中的穩定性下降(參見JP2001316265)。目前，奧扎格雷在市場上銷售的主要是奧扎格雷鈉的注射液，但由于鈉鹽的穩定性問題及注射劑本身的特征，這種鈉鹽制劑在貯存過程中可部分異構化，轉為順式咪唑甲基肉桂酸，或者出現奧扎格雷二聚體以及其他不溶性物質，不僅貯存時間較短，運輸上很不方便，還有可能給臨床用藥帶來其它潛在的問題。

而目前對于奧扎格雷(鈉)凍干技術的研究僅僅停留在將奧扎格雷鈉直接凍干或直接加入凍干保護劑冷凍干燥，存在的最大缺點就是復溶后的澄明度問題，復溶后溶液中存在色點、色塊現象、溶液渾濁、澄清度較差、且有懸浮顆粒的現象。這些問題一直沒有得到很好的解決。

本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將靶向給藥系統的一種新劑型微球(由生物可降解的高分子材料組成的封閉性小球狀體)應用于奧扎格雷凍干技術中，既可解決奧扎格雷奧扎格雷鈉的穩定性問題，又能解決按照常規技術制成凍干劑的復溶性差等問題，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種奧扎格雷鈉微球凍干劑，其中按重量份數計，其包含奧扎格雷鈉20-80份，殼聚糖50-150份，聚乙烯醇40-100份，凍干保護劑50-300份。

在本發明的優選的實施方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍干劑還包含表面活性劑30-120份。

在本發明的一個技術方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍干劑包含(按按重量份數計)奧扎格雷鈉40-60份，殼聚糖80-120份，聚乙烯醇60-80份，凍干保護劑120-200份，任選地還可包含表面活性劑60-90份。

在本發明的另一個技術方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍干劑包含(按按重量份數計)奧扎格雷鈉45-55份，殼聚糖90-110份，聚乙烯醇65-75份，凍干保護劑150-180份，任選地還可包含表面活性劑70-80份。

本發明的另一個目的在于提供一種奧扎格雷鈉微球凍干劑的制備方法，其包括步驟：

1)水相的制備：將聚乙烯醇和表面活性劑溶解于蒸餾水中，或者首先將聚乙烯醇溶于蒸餾水中，再加入表面活性劑，攪拌溶解完全，得到水相；

2)油相的制備：將奧扎格雷鈉和殼聚糖共溶于有機溶劑中，攪拌均勻，即可；

3)乳劑的制備：將上述油相緩慢加入水相中，并持續攪拌，得到乳劑；

4)微球凍干劑的制備：加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，加入凍干保護劑，冷凍干燥，得到凍干劑。

在本發明的一個實施方案中，在上述制備方法的步驟1)水相的制備中，所采用的聚乙烯醇與蒸餾水按重量/體積比，可以為1∶5-18，優選1∶7-15，更優選1∶10-13。

在本發明的一個實施方案中，在上述制備方法的步驟2)油相的制備中，所采用的奧扎格雷鈉與有機溶劑按重量/體積比，可以為1∶10-30，優選1∶12.5-25，更優選1∶15-20。

在本發明的一個實施方案中，在上述制備方法的步驟3)乳劑的制備中，將溫度保持在55-70℃，得到了O/W或W/O型乳劑。

在本發明的一個實施方案中，在上述制備方法的步驟4)微球凍干劑的制備包括：4-1)首先加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，得到混懸液，接著離心并洗滌，得到微球沉淀物，4-2)然后，再用蒸餾水溶解該微球沉淀物，加入凍干保護劑，攪拌20-30分鐘，真空冷凍干燥，即可得到微球凍干劑。

在本發明的實施方案中，得到的微球凍干劑為白色疏松塊狀物。