[發(fā)明專利]一種合成鹽酸美金剛的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810234787.2
• 申請日: 2008-10-29
• 公開（公告）號: CN101412678A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發(fā)明（設計）人: 敖桂珍;黃彬;石柳柳;于健;李靜
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/08;A61P25/28
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及一種鹽酸美金剛的合成方法。

背景技術

鹽酸美金剛(memantine?hydrocloride)，化學名為3，5-二甲基三環(huán)(3，3，1，13，7)-葵-1-胺鹽酸鹽，是由德國Merz公司開發(fā)的老年癡呆治療藥，對N-甲基-D-天冬氨酸受體具有中等親和力的非競爭性的拮抗作用，可保護神經(jīng)細胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用。鹽酸美金剛不僅對輕度阿爾茨海默癥(AD)有效，而且能顯著改善重度AD的臨床癥狀，在和乙酰膽堿酯酶抑制劑合用時可顯著增加療效，是一個有前途的治療癡呆癥(尤其是AD)的神經(jīng)保護類藥物，2003年被FDA批準用于治療中、重度AD。

目前全世界有2400萬AD患者，而我國有600萬人，占全球患者總數(shù)的三分之一，且每年新發(fā)病約180萬人，死亡105.6萬人，發(fā)病形勢已經(jīng)十分嚴峻。因此抗癡呆藥物的研究和開發(fā)已引起世界各國醫(yī)藥界的高度重視。可以預見鹽酸美金剛具有廣泛的應用前景市場，將產生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。

關于鹽酸美金剛的制備方法，目前主要有以下三種方法：

方法1，

專利號為US3391142的美國專利公開了一種以1，3-二甲基金剛烷為原料，經(jīng)溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和硫酸的作用下進行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，然后用氫氧化鈉和二甘醇進行水解、苯提取、濃縮得到美金剛粗品，再經(jīng)鹽酸成鹽、乙醇-乙醚重結晶純化制得鹽酸美金剛，總產率為68％，其過程表示如下：

方法1主要存在以下缺點：

(1)在生產中需要大量使用溴，同時又有毒性較大的溴化氫產生，對環(huán)境污染大；

(2)乙腈和濃硫酸毒性較強，反應時有強熱及紅棕色煙霧放出，反應比較劇烈，危險性較高；

(3)該法中的乙酰胺基化和水解兩步的后處理均以對環(huán)境和人體危害較大的苯作為萃取溶劑；

(4)重結晶過程采用乙醇-乙醚混合溶劑，易引發(fā)燃燒爆炸事故。

公開號為CN1335299的中國專利對US3391142進行改進，將萃取溶劑由毒性較大的苯改為毒性較小的氯仿，重結晶溶劑采用氯仿替待乙醇-乙醚混合溶劑；公開號為CN101041622和公開號為CN1556094的中國專利公開了一種合成美金剛胺鹽的方法，以1，3-二甲基金剛烷為原料，與溴素和乙酰胺直接進行溴化、Ritter反應，生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，最終產率為77.8％，測得產品熔點為290～295℃(升華)。但是這兩個專利在制備鹽酸美金剛過程中仍然使用了溴。

方法2，

公開號為CN1400205的中國專利公開了一種制備美金剛鹽酸鹽的方法，以1-溴-3，5-二甲基金剛烷為原料，與尿素長時間高溫(200℃下反應48小時)反應，得到N-3，5-二甲基金剛烷-1-基尿素，在乙二醇的堿性溶液中在150-160℃醇解得到美金剛，最后用鹽酸酸化，重結晶得到鹽酸美金剛，其過程如下：

方法2主要存在以下不足：

(1)第二步Ritter反應需要在高溫下長時間反應，需要在200℃下反應48小時，對設備有比較高的要求，對能源的需要也比較大；

(2)生成的N-3，5-二甲基金剛烷-1-基尿素醇解需要在強堿氫氧化鈉作用下，高溫下長時間醇解成美金剛，溶劑為多元醇如二甘醇、乙二醇和丙三醇等高沸點溶劑。

方法3，

公開號為CN1488622的中國專利公開了一種鹽酸美金剛的方法，采用1，3-二甲基金剛烷與叔丁基氯在催化劑無水三氯化鋁的作用下進行氯化反應，得到l-氯-3，5-二甲基金剛烷。將其與乙酰胺反應，再在丙三醇的氫氧化鈉溶液中150～160℃醇解，最后通入干燥氯化氫氣體酸化得鹽酸美金剛，產率為76.1％，測得的熔點為290～295℃(升華)，可見熔程較長，純度不高，其過程表示如下：

方法3相對于方法1和2有所改善，避免溴的使用，減少了環(huán)境污染。但需要不停添加無水AlCl₃，并且l-氯-3，5-二甲基金剛烷的活性不高，反應轉化困難。整個反應對溫度要求較高。