[發明專利]一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法

無效

• 申請號: 200810228793.7
• 申請日: 2008-11-10
• 公開（公告）號: CN101440095A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: 高文濤;高峰;李陽;張曉飛;張朝花;劉華業
• 申請（專利權）人: 渤海大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;C07D491/153
• 代理公司: 錦州遼西專利事務所
• 代理人: 李 輝

技術領域

本發明涉及一種潛在具有重要生物藥理活性的新的含有喹啉骨架的吖啶酮類衍生物，特別涉及一種3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法。

背景技術

吖啶類化合物是一類具有各種藥理活性的雜環化合物，吖啶及吖啶酮類化合物具有抗炎、抗菌、抗瘧，特別是某些吖啶酮類化合物具有顯著的抗癌活性多氫吖啶衍生物具有廣泛的藥理活性和生物活性，已經發現其具有抗瘧疾、抗癌、抗菌作用，有多種藥物是以多氫吖啶為底物合成的。

自從1912年發現吖啶具有抗菌活性，并于1917年在臨床上使用以來，人們已從天然產物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量吖啶類化合物，并研究了許多吖啶衍生物的藥理活性和作用機理。其中氨基吖啶由于具有抗菌和抗瘧等作用，在二戰中被廣泛用于敗血癥和瘧疾的治療，發揮了巨大的作用。后來青霉素的發現，使吖啶類化合物的應用逐漸減少。但是近年來，吖啶衍生物具有多種治療功能的作用又重新被人們所重視。相繼研究開發出了具有抗菌、消炎、增強記憶、抗血吸蟲等藥物，特別是當發現吖啶類化合物能優先與活細胞的核酸結合具有良好的抗癌活性這一功能以后，相關的研究工作不斷深入，使這些化合物的研究和應用范圍變得越來越深入和廣泛。人們還在染料工業中找到了多氫吖啶衍生物的用途.除此之外，在多氫吖啶的氮原子上引入芳基可得到具有光學性質的物質。

人們對于其中含有抗癌藥性的吖啶合成一直表現出極大的興趣，如早年開發的抗癌藥物山柚柑堿具有抗癌譜廣和藥效明顯的特點；新近研制的抗癌藥安吖啶已經用于臨床治療急性白血病，最近相繼完成許多具有抗癌活性的吖啶類化合物的合成.目前雖然對吖啶類化合物的合成和藥性進行了相當深入的研究，在吖啶及吖啶酮類化合物的眾多合成工作中，Bernthsen的方法最為普遍，其余的方法則有利用取代的鄰氨基苯甲酸與溴苯或以取代的鄰鹵苯甲酸與取代的苯胺進行縮合，或者利用鄰氨基苯甲腈與環酮縮合來完成等。但對雜代吖啶的合成報道甚少，為了進一步拓寬化合物的化學合成研究，也有研究將氮原子引入到吖啶環系中，旨在尋找新型吖啶類藥物.

喹啉環是構成許多天然產物和具有重要藥理活性的基本骨架。比如抗癌生物堿喜樹堿(camptothecin)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。其結構式如下：

許多特效的喹啉類化合物還廣泛用于抗瘧疾，抗高血壓和血小板源生長因子受體酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制劑。特別是一些多環稠雜環喹啉類化合物具有重要的消炎，抗腫瘤，抗菌和作為緩激酶B1和B2受體抑制劑。因此豐富多環稠雜環喹啉類衍生物的結構多樣性、增強它們生物相容性對進一步開發其應用潛力具有重要的意義。

到目前為止發現的一些含有喹啉骨架的吖啶酮類化合物，都含有取代基，尚未發現無取代基的母體環結構。

發明內容

本發明的目的是要提供一種含有喹啉骨架的吖啶酮類化合物，具體為3-氧雜吖啶酮及其衍生物以及制備方法。此類化合物含有構成許多天然產物和重要藥理活性的喹啉環骨架和吖啶酮骨架，具有喹啉類和吖啶酮類的一些藥理及生理活性，可應用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成。

該3-氧雜吖啶酮及其衍生物具有如下結構式：

式中A為3-氧雜吖啶酮，B為3-氧雜吖啶酮衍生物。

該3-氧雜吖啶酮及其衍生物的制備方法，反應過程為：

其中R₁，R₂，可各代表氫或甲撐二氧基；

3-氧雜吖啶酮及其衍生物的具體合成方法如下：

第一步為制備鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物

在一定量的絕對乙醇中加入定量的金屬鈉，待其完全溶解之后加入一定的羥基乙酸乙酯在40～80℃下反應4～6h，蒸干溶劑后加入溶于干燥苯中的2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物，在40～100℃條件下反應6～12h，冷卻后加入1.5倍于苯的體積的冷水分解過量的鈉鹽，分出苯層，水層用乙醚萃取3～6次，合并苯層和乙醚層，用無水硫酸鈉干燥后經柱層析的分離得鄰羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯類化合物；其中：金屬鈉、羥基乙酸乙酯、2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物的摩爾比為1：1.5：1～2：4：1；2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物與干燥苯的用量比例關系為：每1mmol?2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯類化合物需要用到干燥的苯的體積1～5mL；金屬鈉與絕對乙醇的用量比例關系為：每1mmol金屬鈉需要用到絕對乙醇的體積3～5mL；