[發明專利]一種含沙坦類化合物和利尿劑的復方制劑

無效

• 申請號: 200810222735.3
• 申請日: 2008-09-23
• 公開（公告）號: CN101480390A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 周智明;董美伶;薛為哲;章軍
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K31/404;A61K31/549;A61P9/12
• 代理公司: 北京理工大學專利中心
• 代理人: 張利萍;李愛英

技術領域

本發明涉及一種含沙坦類化合物和利尿劑的復方制劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

高血壓是最常見的心血管疾病，高血壓引發的腦血管、心血管和腎病等疾病，已成為群眾健康最大的威脅之一，是全球范圍內重大公共衛生問題。我國正處于社會經濟高速發展的時期，隨著社會的轉型，加上人口老齡化的加劇，人們生活水平及行為方式發生了巨大的改變，高血壓的患病率亦呈現迅猛的上升趨勢。在我國普遍存在患病率高，死亡率高，殘疾率高的“三高”和知曉率低，治療率低，控制率低的“三低”特點。中國至2020年非傳染性疾病占總死因的58％將升至79％，其中心血管病占首位。總體來講，我國高血壓的患病率正在快速增加，我國成年人中估計的高血壓人數現在是1.6億，每年新增高血壓患者600多萬，總之我國已經成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一。高血壓已經成為中國一個亟待解決的重大公共衛生問題，并且改善高血壓預防和治療現狀已迫在眉睫。

長期明服用高血壓藥物對心，腦，腎等靶器官可產生嚴重損害，甚至影響到機體的各器官，醫學證據表明，小劑量聯合用藥，可以提高療效，降低不良反應，防止單藥治療時所發生的代償反應。而聯合作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同時兼顧患者的發病機制的不同環節，使多種并存疾病得到最佳控制，對靶器官的結構和功能起到一定保護作用，可以降低心血管事件的發生率；由于各單位藥的劑量大大降低，其副作用隨之也降低。因此提倡聯合用藥治療心血管疾病是可行的。美國評價固定復方制劑在所有抗高血壓治療手段中地位，把低劑量固定復方制劑作為初始單藥治療時合理的，因為這些制劑具有適合的病人，服用方便，依從性好且節省費用。系統高血壓的聯合治療的費用和益處的評價表明^[1]：低劑量的聯合用藥較每種單獨給予具有更大的疊加作用。有研究對于氯沙坦和氫氯噻嗪表明^[2]：兩種降壓藥物的聯合用藥對于腎素-血管緊張素系統(RAS)有同樣的有益調節作用。

較多臨床研究證明，夜間血壓升高比夜間血壓下降的高血壓患者有更嚴重的靶器官損害，從而導致更多臨床事件的發生。沙坦類藥物和吲噠帕胺聯用不但可以安全有效控制24小時血壓，能逆轉異常血壓節律，對于減輕甚至逆轉靶器官的損傷及有效控制血壓，減少心腦血管時間有積極意義。因此兩者聯合用藥尤其適合合并有靶器官損害的高血壓患者。

常用的治療高血壓藥物有利尿劑吲達帕胺，氫氯噻嗪和血管緊張素II抗體沙坦類藥物。

而血管緊張素II受體拮抗劑作為針對RAS系統抗高血壓新藥，表現出強親和力、高選擇性、口服有效、半衰期長、耐受性好等優點，作用直接，副作用小。血管緊張素II受體拮抗劑在臨床上的作用包括：抗高血壓、抗心力衰竭、抗血栓形成、保護心、腦、腎和血管，另外還具有逆轉左心室肥大的作用。最新的研究結果表明，ARB還具有抑制腫瘤生長因子TGF-β的作用。由于ARB降壓效果顯著，尤其是對心血管疾病的獨特療效，ARB已成為世界衛生組織WHO指定的降壓藥之一。[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物是本發明以已上市的氯沙坦為先導化合物進行結構修飾和改造，設計合成化學結構新穎的化合物。實驗結果證實他的降壓效果強于已上市的沙坦類藥物，而毒性極小，是一種新的有前途的血管緊張素II受體拮抗劑，與其他作用機制不同藥物聯合用藥治療高血壓，高血脂等心腦血管疾病，更加安全有效。

吲達帕胺(Indapamide)，化學名N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一種新型噻嗪類利尿劑，使目前治療高血壓的常用藥，可單獨使用，常與其他降壓藥合用，以增強療效，減輕其他藥物引起的鈉潴留。它降壓作用緩和而持久，能恢復晝夜血壓節律，有利尿，鈣拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列素PGE2和PGI2的合成，減少血管對，血脂，血糖，胰島素敏感性無不良影響，對心血管和心臟有保護作用，治療適宜伴血脂異常或糖尿病的患者選用。吲達帕胺對治療老年高血壓效果好，血壓下降漸進而穩定，其對重度高血壓的降壓效果是輕度的3倍。