[發明專利]一種吡喃葡萄糖苷化合物在制備改善高血壓的腦血管重構的藥物中的應用

有效

• 申請號: 200810220218.2
• 申請日: 2008-12-22
• 公開（公告）號: CN101485670A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 關永源
• 申請（專利權）人: 廣州中大中山醫科技開發有限公司
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 程躍華

【技術領域】

本發明涉及一種化合物(I)，化學名為20-(S)-原人參二醇-3-[O-β-D-吡喃葡萄糖(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖]-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，在制藥中的新用途，具體地說是在制備改善高血壓的腦血管重構的藥物中的應用。?

【背景技術】

腦血管重構是慢性高血壓的重要病理特征，也是腦卒中的主要原因之一(Baumbach，G.L.，Heistad，D.D.，1989.Remodeling?of?cerebral?arterioles?in?chronichypertension，Hypertension?13，968-972)，我們最近的研究發現，在雙腎雙夾(2k2c)易卒中型高血壓大鼠模型中，基底動脈中膜發生了重構，基底平滑肌細胞(BASMC)的體積和血管中膜的橫截面積都有增大，這表明非遺傳性的高血壓模型與遺傳性高血壓模型在腦基底動脈中膜有相似的形態學改變，其發生重構主要的機制是腦動脈平滑肌細胞增殖(Shi，X.L.，G.L.Wang，Z.Zhang，Y.J.Liu，J.H.Chen，J.G.Zhou，Q.Y.Qiu?and?Y.Y.Guan.2007.Alteration?ofvolume-regulated?chloride?movement?in?rat?cerebrovascular?smooth?muscle?cellsduring?hypertension.Hypertension?49，1371-1377.)。關于高血壓中Ca²⁺內流與腦血管重構的關系的研究表明，高血壓患者的動脈平滑肌重構與L-型Ca²⁺通道增加和電壓依賴性Ca²⁺內流增強有密切聯系(Simard，J.M.，Li，X.，Tewari，K.，1998.Increase?in?functional?Ca2+channels?in?cerebral?smooth?muscle?with?renalhypertension.Circ.Res?82，1330-1337)，進而影響到血管平滑肌的緊張度。?

人參、三七是中國名貴中藥，作為活血化瘀藥方廣泛應用于治療與中醫“血瘀證”相關的疾病，如冠心病、偏頭痛等，并取得良好的療效。?

中國專利01803432.2專利涉及的是本發明的化合物(I)，其提取方法及包含所述化合物的藥物組合物，涉及化合物(I)及其組合物在制備治療急性缺血性腦血管病藥物中的應用，未報道化合物(I)的其他用途。?

【發明內容】

本發明的目的就是為了提供化合物(I)在制備改善高血壓的腦血管重構的藥物中的應用。?

本發明是實樣實現的。?

化合物(I)化學名為20-(S)-原人參二醇-3-[O-β-D-吡喃葡萄糖(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖]-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，其結構式為?

我們用SD大鼠建造兩腎兩夾腎性腎性高血壓易卒中模型，此高血壓模型易發生腦血管重構并由此導致腦卒中。從造模開始的第一天給藥，兩腎兩夾腎性高血壓大鼠術后每日腹腔注射化合物(I)。實驗表明：化合物(I)(以下稱Rd)預防性給藥能逆轉高血壓過程中的腦血管重構，具體表現為：Rd預防性給藥能逆轉高血壓誘發的WD(管壁直徑)；LD(管腔直徑)；W/L(管壁管腔比)；CSA(血管中膜橫截面積)的改變，使其恢復至正常水平。其效果與臨床廣泛應用的降壓藥卡托普利相當。另外電鏡觀察發現預防性給予化合物(I)Rd?

能改善高血壓過程中腦動脈的超微結構的損害。細胞水平研究發現：預防性給予化合物(I)能抑制腦血管平滑肌的細胞增殖和細胞周期推進。?

我們發現兩腎兩夾腎性高血壓易卒中大鼠的非電壓依賴性的鈣通道異常(增強)，化合物(I)抑制這種異常。因此我們推測：化合物(I)是通過糾正高血壓過程中腦動脈平滑肌細胞的非電壓依賴性的鈣通道(鈣池操作性的鈣通道?SOCC，受體操作性的鈣通道ROCC)的異常而改善腦動脈重構的。?

本發明的另一方面，提供化合物(I)的藥物組合物，其包含如上所述的化合物(I)以及藥學上可接受的載體或賦形劑，該藥物組合物的劑型為粉針劑或注射液，也可以是口服制劑。?