[發明專利]制備地托咪定及其中間體的方法

無效

• 申請號: 200810203717.0
• 申請日: 2008-11-28
• 公開（公告）號: CN101747280A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;A61P25/20;A61P25/04
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及制備地托咪定及其中間體的方法。

背景技術

地托咪定(Detomidine)化學名為4-(2，3-二甲基芐基)-1H-咪唑，其結構 式如下：

地托咪定系獸用麻醉藥，該藥對多種動物具有鎮靜和鎮痛作用，尤其 對馬和牛效果更佳。該藥同可樂定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine)一樣，也屬于中 樞α_2腎上腺素能受體興奮劑。

美國專利US4443466報道了地托咪定的合成方法，合成路線如下：

上述專利報道的技術，以咪唑醛為原料，與2，3-二甲基溴苯縮合，然 后再還原生成地托咪定。由于合成咪唑醛的原料二羥基丙酮二聚物難以購 買，且得到咪唑醛的收率也低(26％)，用此方法合成地托咪定原料成本高。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備地托咪定及其中間體的方法，以克服現 有技術存在的上述缺陷。

本發明所述的制備地托咪定中間體的方法，包括如下步驟：

將4-咪唑甲酰胺懸浮于有機堿溶劑中，60-70℃下加入2，3-二甲基溴苯 的格氏試劑，然后反應1.5～2.5小時，冷卻至0-10℃，加入飽和氯化銨溶液 終止反應，然后從反應產物中收集4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-咪唑，即為制備 地托咪定的中間體；

所述4-咪唑甲酰胺可以由咪唑酸乙酯氨解方便地得到，這種方法未見 文獻報道；

所述有機堿選自吡啶、三乙胺或2，4-二甲胺基吡啶，最優選吡啶；

4-咪唑甲酰胺和2，3-二甲基溴苯的摩爾比為1：2-1：8，更佳的為1： 4-1：6；

本發明所述的地托咪定的合成方法，包括如下步驟：

(a)將4-咪唑甲酰胺懸浮于有機堿溶劑中，60-70℃下加入2，3-二甲基 溴苯的格氏試劑，然后反應1.5～2.5小時，冷卻至0-10℃，加入飽和氯化銨 溶液終止反應，然后從反應產物中收集4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-咪唑，即為 制備地托咪定的中間體；

所述4-咪唑甲酰胺可以由咪唑酸乙酯氨解方便地得到；

所述有機堿選自吡啶、三乙胺或2，4-二甲胺基吡啶，最優選吡啶；

4-咪唑甲酰胺和2，3-二甲基溴苯的摩爾比為1：2-1：8，更佳的為1： 4-1：6；

(b)將4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-咪唑在有機溶劑中，堿性物質存在下與 還原試劑反應，然后從反應產物中收集4-(2，3-二甲基芐基)-1H-咪唑(地托 咪定)；

所述有機溶劑選自乙二醇1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或新戊二醇；

所述堿性物質選自氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣，堿性物質與4-(2，3- 二甲基苯甲酰基)-咪唑的摩爾比為4-6：1；

反應溫度為120～200℃，反應時間為1～2小時，4-(2，3-二甲基苯甲酰 基)-咪唑與還原試劑的摩爾比為1：2～1：6；

所述的還原試劑優選水合肼；

反應通式如下：

本發明合成地托咪定及其中間體的方法，原料來源便宜易得，工藝操 作易控制，收率高，成本低，適合工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。

實施例1

4-咪唑甲酰胺的制備：

將4-咪唑酸乙酯(8.5g)加入到水(68ml)中，鼓入氨氣，加熱回流6 小時，濃縮得白色固體，丙酮(10ml)打漿精制得白色固體6.7g，即為4- 咪唑甲酰胺，母液回收合并可繼續氨解。

實施例2

4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-咪唑的制備

將鎂屑(45.0g，1.88mol)用150ml四氫呋喃覆蓋。將2，3-二甲基溴苯 (220.0ml，1.62mol)溶解在600ml四氫呋喃中。將此溶液滴加到鎂屑中， 引發反應后繼續緩慢滴加，保持回流。加完后，加熱回流至鎂反應完，再 反應30分鐘得到格氏試劑。