[發明專利]棕矢車菊素、高車前素及澤蘭黃酮的合成方法

有效

• 申請號: 200810202593.4
• 申請日: 2008-11-12
• 公開（公告）號: CN101735188A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 謝小安;竺偉;楊雪華;李新江;鄒青
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 尹洪波

技術領域

本發明涉及新疆雪蓮的活性提取物棕矢車菊素、高車前素及澤蘭黃酮 的人工合成方法。

背景技術

棕矢車菊素，英文名稱為Jaceosidin，化學名稱為4’，5，7-三羥基-3’，6- 二甲氧基黃酮；高車前素，英文名稱為Hispidulin，化學名稱為4’，5，7-三 羥基-6-甲氧基黃酮；澤蘭黃酮，英文名稱為Eupafolin，化學名稱為3’，4’，5， 7-四羥基-6-甲氧基黃酮，它們是新疆雪蓮(Saussurea?involucrata(Kar.et?Kir.) Sch.Bip.)乙醇提取物中黃酮類化合物的三個主要成分，其中棕矢車菊素和 高車前素已有報道可能通過DNA模板損傷型機制對腹水型肝癌細胞的 DNA合成有顯著抑制作用。

由于新疆雪蓮生長環境特異、天然生長緩慢、人工栽培困難，且天然 資源近年遭到盲目采挖，致使目前雪蓮資源日益匱乏。進行雪蓮活性成分 的人工制取，既可以解決天然資源匱乏的問題，又可以滿足臨床上日益增 長的需求。

目前所能見到的文獻中，對于雪蓮中活性成分的人工制取，主要集中 于細胞培養方面。但細胞培養成本較高，周期較長，如中國專利CN1337467 中描述的大規模培養新疆雪蓮并提取新疆雪蓮總黃酮的方法，生產周期近 兩個月，需經色譜柱分離方可得到總黃酮晶體，若要得到單純的棕矢車菊 素等化合物還需進一步分離。

在化學合成方面，現有兩種合成棕矢車菊素、高車前素和澤蘭黃酮的 方法。

一種是由2-甲氧基間苯三酚出發，通過多步反應合成，如Kenji?Fukui 等(Bull.Chem.Soc.Jap.，43(5)，1524(1970))報道的五步反應合成棕矢車菊 素，K.Fukui等(Experientia，25(4)，355(1969))報道的五步反應合成了澤蘭 黃酮，這些方法所用起始原料2-甲氧基間苯三酚不易制備，價格昂貴；路 線中有兩步反應需120-140℃的高反應溫度，能耗高，并不適宜大規模生 產。

另一種是由三羥基苯乙酮出發，通過甲基或異丙基等選擇性保護酚羥 基，經多步反應合成，但路線較長，效率不高，酰化和酸催化關環兩步反 應需120-140℃的高反應溫度，能耗高，且常需使用BCl₃、AlBr₃等毒性或 腐蝕性試劑，不適宜大規模生產。如D.Kavvadias等(British?Journal?of? Pharmacology，142，811(2004))通過九步反應合成了高車前素，但涉及反復 的烷基化、去烷基化，路線長，且需使用劇毒的BCl₃和腐蝕性很強的AlCl₃等。M.Iinuma等(Yakugaku?Zasshi，104(6)，691(1984))通過異丙基保護的方 法合成了澤蘭黃酮，但脫除異丙基時容易破壞產物中的甲基醚，且同樣需 要使用劇毒的BCl₃。T.Horia等(Bull.Chem.Soc.Jap.，56(12)，3773(1983)) 通過對多甲基取代的黃酮選擇性脫甲基合成了高車前素和澤蘭黃酮，但選 擇性不易控制，且使用了腐蝕性很強的AlBr₃。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的缺陷，本發明旨在提供一種新的操作簡 單、反應條件溫和、步驟較少、適合大規模制備棕矢車菊素、高車前素及 澤蘭黃酮的方法。

為此目的，本發明提供了一種從2，4，6-三羥基苯乙酮(II)出發合成 化合物(I)的方法，

其中，R為-OCH₃、-OH或H，所述方法包括如下過程：

(1)2，4，6-三羥基苯乙酮(II)與酚羥基的保護基試劑進行羥基保護反 應，生成2-位和4-位羥基被保護的化合物(III)，所述保護基試劑為芐基 類化合物，P為與所述保護基試劑相應的芐基類酚羥基保護基團。

(2)化合物(III)與氧化劑進行氧化反應，生成化合物(IV)。

(3)化合物(IV)與甲基化試劑進行甲基化反應，生成化合物(V)。