[發明專利]氟比洛芬酯眼用納米乳-原位凝膠制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810202017.X
• 申請日: 2008-10-30
• 公開（公告）號: CN101385697A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: 甘勇;甘莉;朱春柳
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/10;A61K31/192;A61P27/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

技術領域

本發明涉及一種氟比洛芬酯的新型眼用制劑——具體涉及一種氟比洛芬 酯眼用納米乳-原位凝膠制劑，更具體的說其是一種含有納米乳的高分子溶 液，以滴眼劑的形式給藥后迅速在角膜表面形成凝膠，從而達到延緩藥物的 消除，提高眼部滯留時間和局部生物利用度的目的。本發明還涉及該氟比洛 芬酯眼用納米乳-原位凝膠制劑的制備方法。

背景技術

氟比洛芬是臨床廣泛使用的非甾體抗炎藥，具有抗炎，止痛及解熱作用， 用于疼痛或炎癥疾病的治療。我國已于1998年批準上海三維制藥有限公司的 氟比洛芬原料藥和片劑上市，用于治療類風濕性關節炎，后又批準過緩釋片。 氟比洛芬難溶于水，其眼部應用為采用氟比洛芬鈉鹽的普通滴眼溶液，主要 用于術后抗炎，治療激光小梁成形術后的炎癥反應和其它眼前段炎癥；預防 和治療白內障人工晶狀體植入術后的黃斑囊樣水腫；也用于治療巨乳頭性結 膜炎；抑制內眼手術中的瞳孔縮小。該制劑為普通溶液劑，在眼表滯留時間 短，清除迅速，臨床上需反復多次給藥，往往療效欠佳。

氟比洛芬酯為氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在體內羧基酯酶的作用下水 解生成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，從而發揮止痛和抗炎的作用。氟比 洛芬酯為無色至微黃透明油狀物，具有一定的親脂性，可溶于大豆油中制成 脂質微球乳液制劑，用于靜脈注射。然而，目前國內外還沒有其眼用制劑上 市。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟比洛芬酯眼用納米乳-原位凝膠制劑及其 制備方法。

根據本發明，提供了一種氟比洛芬酯眼用納米乳-原位凝膠制劑，基于

1000ml眼用納米乳-原位凝膠制劑，主要由以下成分組成：

氟比洛芬酯??????????????????????100～500mg

油??????????????????????????????5～100g

乳化劑??????????????????????????1～50g

增稠劑??????????????????????????2～50g

滲透壓調節劑????????????????????適量

抑菌劑??????????????????????????0.0～0.5g

pH調節劑????????????????????????適量

純化水??????????????????????????加至1000ml

處方中油為大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一種或多 種；乳化劑選擇適合應用于眼部的安全無刺激性表面活性劑，包括卵磷脂， 如Tween60、Tween80的聚山梨酯類，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻 油中的一種或多種；抑菌劑為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯 叔丁醇和山梨酸中的一種或多種；pH調節劑為三乙醇胺、NaOH和三羥甲基 氨基甲烷中的一種或多種。

處方中增稠劑為具有離子敏感特性的高分子材料，其選自各種型號的結 冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質、玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲 基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一種 或多種；并優選結冷膠或海藻酸鈉。

其中，結冷膠分子量為10⁵-10⁷，甲基化程度<30％；海藻酸鈉分子量為 1×10⁶-2.4×10⁶；瓜兒膠分子量約為220000；HPMC分子量為86000；MC分 子量為20000-380000；PVP分子量為5000-70000。

增稠劑的用量為每1000ml氟比洛芬酯眼用納米乳-原位凝膠制劑中，含 有2～50g。該用量范圍的制劑，在體外粘度較低(1.0-50.0cp)，流動性好， 可以方便地滴入眼內。入眼后能夠受離子引發發生膠凝，形成原位凝膠。

滲透壓調節劑為甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一種或多種。滲 透壓調節劑在本發明中的含量，為使該制劑的滲透壓在0.280-0.320 mOsmol/Kg(冰點滲透壓法)的范圍內。