[發明專利]長春氟寧精氨酸酯及其制備方法和在制備靶向治療實體瘤和癌癥的藥物中的應用

無效

• 申請號: 200810175231.0
• 申請日: 2008-11-04
• 公開（公告）號: CN101386624A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: 劉敏;伍曾利;劉全勝
• 申請（專利權）人: 劉全勝
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 孫長龍

技術領域

本發明涉及一種具有靶向治療腫瘤和癌癥的藥物——長春氟寧精氨酸酯，屬于醫藥領域。

背景技術

長春氟寧是法國Pierre?Fabre公司開發(商品名Javlor)，2004年在歐洲用于治療膀胱癌和非小細胞肺癌進行三期臨床階段；其用于治療乳腺癌和卵巢癌則處于二期臨床試驗。長春氟寧(vinflunine)是繼長春瑞濱之后又一種新型的半合成長春堿類生物堿抗腫瘤藥，它與長春瑞濱的區別在于在C-19’位上由兩個氟原子取代兩個氫原子，在15′和20′位的碳碳雙鍵被還原成單鍵。國外研究資料表明，動物實驗已經顯示出對P338白血病、B16惡性黑素瘤及對人體肺部和胸部腫瘤的抗腫瘤活性，

而作為抗癌藥物，長春氟寧也具有抗癌藥物的缺點—副作用大，如骨髓抑制，白細胞減少等。因此開發具有低副作用的抗癌藥物或對長春氟寧進行結構的修飾具有非常重要的意義。

目前，利用氨基酸修飾美法侖、雌莫司汀、卡莫司汀等，在提高上述藥物的靶向性上取得了一些成果，而長春堿類藥物非活性位點的修飾還未見文獻報道。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種長春氟寧衍生物——長春氟寧精氨酸酯。

本發明采用如下技術方案：一種長春氟寧精氨酸酯，其具有如下結構式：

本發明還提供了上述長春氟寧精氨酸的制備方法，包括如下過程：

(1)將長春氟寧在堿性條件下水解，將C-3位水解為-COOH；

(2)將(1)所得的產物和L-精氨酸為原料，在極性溶劑中反應合成長春氟寧精氨酸酯。

本發明的制備方法，步驟(1)中的堿性條件可以為醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的水或醇溶液。堿性條件pH值為10～13，pH過高容易引起反應產率下降，副反應增多。

本發明的制備方法，步驟(2)中的溶劑可為氯仿-甲醇、氯仿-乙醇、二甲基亞砜和水。

步驟(2)中的反應溫度可以控制為各溶劑的回流溫度。

本發明的制備方法，反應中原料長春氟寧和L-精氨酸的摩爾比優選為：長春氟寧：L-精氨酸＝1：3-5，使長春氟寧能夠完全參與反應，提高長春氟寧的利用率，降低反應成本。

本發明還提供了上述長春氟寧精氨酸酯在制備靶向治療實體瘤的藥物中的應用。

本發明還提供了上述長春氟寧精氨酸酯在制備靶向治療癌癥的藥物中的應用。特別是在制備靶向治療肝癌和肺癌的藥物中的應用。

在保證長春氟寧藥物藥理活性的前提下，在長春氟寧上接入一些可以提高藥物靶向性的L-氨基酸基團，通過對長春氟寧結構的修飾，增加藥物對癌細胞的指向性和滯留性，并進而可以降低藥物對正常細胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。

實施例1、長春氟寧精氨酸的制備

(1)取長春氟寧5.0g，加入甲醇150ml溶液中，接著加入醇鈉10g，pH值為10，置水浴上加熱到85℃，回流5個小時后，用氯仿萃取3次后合并，旋轉蒸干，得固體4.19g。

(2)將前面得到的固體加入到體積比為1：1氯仿-甲醇混合液100ml中，置水浴上加熱至溶解。在70℃回流攪拌的條件下，緩緩加入含5.g?L-精氨酸的水溶液15ml，繼續回流30分鐘至溶液透明澄清。趁熱過濾，濾液回收氯仿、甲醇。取殘余水溶液冷凍干燥，得長春氟寧精氨酸酯，共4.42g。

實施例2

(1)取長春氟寧3.0g，加入甲醇150ml溶液中，接著加入氫氧化鈉10g，pH值為11，置水浴上加熱到85℃，回流3個小時后，用氯仿萃取3次后合并，旋轉蒸干，得固體1.98g。

(2)將前面得到的固體加入到體積比為1：1氯仿-乙醇混合液100ml中，置水浴上加熱至溶解。在70℃回流攪拌的條件下，緩緩加入含L-精氨酸2.1g的水溶液，繼續回流60分鐘。趁熱過濾，濾液回收氯仿、乙醇。取殘余水溶液冷凍干燥，得長春氟寧精氨酸酯，共2.6g。

實施例3

(1)取長春氟寧6.0g，加入1：1水-甲醇150ml溶液中，接著加入氫氧化鉀13g，pH值為13，置水浴上加熱到95℃，回流5個小時后，用氯仿萃取3次后合并，旋轉蒸干，得固體4.96g。

(2)將前面得到的固體加入到100ml水中，置油浴上加熱至溶解。在110℃回流攪拌的條件下，緩緩加入含3g?L-精氨酸的水溶液15ml，繼續回流30分鐘至溶液透明澄清。有100ml氯仿萃取三次，合并萃取液，旋轉蒸發，得長春氟寧精氨酸酯，共3.78g。