[發明專利]抗腫瘤的樹狀多肽大分子藥物載體系統

無效

• 申請號: 200810147121.3
• 申請日: 2008-08-20
• 公開（公告）號: CN101461946A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 劉湖
• 申請（專利權）人: 劉湖
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗腫瘤的樹狀多肽大分子藥物載體系統，及其在制藥中的應用。樹狀多肽大分子可以由單一或不同的天然氨基酸經過固相、液相或固-液結合方法合成得到，可用于制備裝載抗惡性腫瘤治療藥物的載體釋放系統。樹狀多肽大分子載體藥物系統可以是兩種結構形式：抗腫瘤活性小分子藥物包封于樹狀多肽大分子聚合物中，抗腫瘤藥物與樹狀多肽大分子表面的陰離子官能基團相互作用，使得樹枝狀聚合物能夠攝取抗腫瘤活性小分子，且有可能與樹狀多肽大分子內部的官能基團結合；抗腫瘤活性藥物小分子與抗腫瘤的樹狀多肽大分子表面的官能基團結合，形成共價鍵載體藥物系統，可以通過選擇性的功能連接橋，此功能連接橋可以在腫瘤組織有效的斷裂釋放藥物。樹狀多肽大分子藥物載體系統可以相應的抑制惡性腫瘤生長，通過靜脈、口服、皮下、動脈內給藥或局部給藥的方式給予患惡性腫瘤的患者。抗腫瘤的樹狀多肽大分子藥物載體系統具有較高的靶向性、較高的載藥能力、良好的水溶性、穩定性和較低的毒性。

背景技術

癌癥已經成為威脅人類生命健康的最嚴重的疾病。由于老齡化人群始終在增加，預計癌癥的發病率會持續增長。目前治療癌癥使用的方法有手術、放療和化療。治療方式的選擇取決于癌癥的類型、位置和散布情況。化療是手術和放療的重要的輔助有段，對于不能手術和放療的癌癥只能借助于化療。目前使用的抗癌藥物存在嚴重的副作用，這些副作用通常限制了化療藥物的應用并且導致很多癌癥沒有了治療選擇。例如許多的抗腫瘤藥物分子以及含鉑物質的非特異性毒性和較差的水溶性，卡鉑和順鉑的使用相應受到了限制。

聚合物作為抗腫瘤小分子藥物載體，特別是對于那些在生理pH值下有低溶解度的藥物，對正常組織是有毒性的，或不能夠以足夠的劑量給藥的藥物，近年來成為令人感興趣的研究對象[比如，H.Ringsdorf，J.Polymer?sci.Symp.1975，51：135-153]。抗腫瘤藥物的聚合物載體能夠提供有效的給藥系統，是因為其在釋放性能方面的溶解度、毒性和高劑量等特征。文獻有報道阿霉素負載在大分子載體釋放的一些研究成果〔如：R.Duncan?et?al.，Hum.Exp.Toxiocol.1998，17：93-104；P.A.Vesseyet?al.，Clin.Cancer?Res.1999，5：83-94；L.W.Seymour?et?al.，J.Cancer?1990，63：859-866〕。

將抗腫瘤藥物與大分子載體偶合，利用腫瘤血管組織對大分子偶合物的高滲透性，可以將藥物選擇性投放于腫瘤組織。而且，非常需要提供一種精確的藥物釋放系統，以提供抗腫瘤藥物分子的良好的藥效、較高的載藥能力、良好的水溶性、良好的貯藏穩定性、較小的毒性和在體內提高的抗腫瘤活性。

樹枝狀聚合物獨特的結構和性質而應用樹枝狀聚合物作藥物釋放載體或載劑已經有報道[R.Esf?sndando，D.A.Tomalia，DDT.2001，6：427-436；US5338532和5527524]，特別是提出了樹枝狀聚合物的外表面的功能特征和內部的形態特征特別有助于發展藥物控制釋放和靶向藥物釋放系統的新方法。

多肽樹枝狀大分子是指在分子結構中包含有多肽的樹枝狀大分子。在多肽樹枝狀大分子中，氨基酸或多肽作為引發核或者枝化單元，以共價鍵形式連接在整個分子中。樹枝狀多肽大分子具有一般樹枝狀大分子的普遍特性，同時又具有多肽的生物特性。樹枝狀多肽大分子的特性主要包括以下幾個方面：(1)具有類蛋白的球狀結構，能作為天然配體的受體；(2)多價結構使其能同時與兩個或多個配體發生相互作用或者連接眾多的有用基團；(3)生物相容性好，細胞毒性低；(4)水溶性好；(5)高支化度使其不易被蛋白酶降解；(6)容易被細胞內吞，可用作藥物的傳輸載體。由于這些特性，使多肽樹枝狀大分子在生物、醫藥領域有著廣泛的潛在應用。

發明內容

本分明涉及可用于制備裝載抗腫瘤治療藥物的樹狀多肽大分子載體釋放系統，以樹狀多肽大分子為載體，通過包封或者共價鍵連接形式結合抗腫瘤活性小分子藥物。樹狀多肽大分子可以由單一或不同的天然氨基酸經過固相、液相或固-液結合方法合成得到，可用于制備裝載抗惡性腫瘤治療藥物的載體釋放系統。