[發(fā)明專利]苯甲酸－2－[[1－甲基－2－[3－(三氟甲基)－苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810138067.6
• 申請(qǐng)日: 2008-07-10
• 公開（公告）號(hào): CN101318907A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱連博;王翀;徐英;李興泰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C219/14
• 分類號(hào): C07C219/14;C07C213/06
• 代理公司: 淄博科信專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的制備工藝，特別是涉及一種苯丙胺類的降血糖和降血脂藥物，苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽的制備新工藝。?

背景技術(shù)

苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽化合物(I)，具有良好的降血糖作用，可作為II型糖尿病、血糖血脂代謝紊亂、肥胖癥及血尿酸過多癥、綜合癥等疾患的治療藥物。中國專利CN1126732C提供了一種苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽化合物(I)。?

它可以由3-三氟甲基苯丙酮與乙醇胺縮合、硼氫化鈉還原、鹽酸酸化成鹽，酯化制得，其反應(yīng)如下：?

該工藝是由3-三氟甲基苯丙酮和乙醇胺縮合反應(yīng)結(jié)束后，硼氫化鈉還原，成鹽、過濾、干燥得還原物鹽酸鹽粗品，乙酸乙酯重結(jié)晶、過濾、干燥得還原物鹽酸鹽精品。后者經(jīng)在環(huán)己烷中回流脫水，再回收環(huán)己烷、酯化、重結(jié)晶得到產(chǎn)品。該工藝操作復(fù)雜，還原物鹽酸鹽粗品不易干燥，干燥不徹底，易出廢批號(hào)，且重結(jié)晶收率低。酯化反應(yīng)是在固相下進(jìn)行，反應(yīng)物混合不均勻，所得產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低，各工序?qū)υO(shè)備要求高，后處理復(fù)雜，三廢多，生產(chǎn)成本高，不符合工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備化合物苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽(I)的新工藝，該工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)步驟少，三廢少，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：?

苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽(I)的制備方法，其特征在于是由3-三氟甲基苯丙酮(IV)在有機(jī)溶劑中在對(duì)甲苯磺酸催化下與乙醇胺發(fā)生的縮合反應(yīng)和在鈀/碳催化作用下氫化制得1-(3-氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷(III)一步進(jìn)行，然后后者與鹽酸作用生成其鹽酸鹽(II)，在有機(jī)溶媒存在下，回流脫水，再與苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)制得化合物(I)的粗品，粗品加入混合溶劑進(jìn)行精制得到化合物I成品。?

其反應(yīng)如下：?

其中，反應(yīng)物的摩爾比是：3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶乙醇胺∶苯甲酰氯＝1∶(1～1.5)∶(0.8～1.5)，最好是：1∶(1.2～1.3)∶(1.0～1.2)；催化劑的用量為，按重量比：3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶催化劑對(duì)甲苯磺酸∶鈀的質(zhì)量含量為2％～10％鈀/碳＝1∶(0.5％～1％)∶(2％～10％)，最好是：1∶(0.5％～0.7％)∶(4％～6％)。?

本發(fā)明縮合反應(yīng)和催化氫化是在“一鍋煮”的條件下完成。所用溶劑為(C₁～C₃)低級(jí)烷醇、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，反應(yīng)是在對(duì)甲苯磺酸、鈀/碳催化氫化的催化作用下同時(shí)完成。反應(yīng)結(jié)束后，壓濾，濾液濃縮回收溶劑，濃縮液加入鹽酸成鹽得還原物鹽酸鹽化合物(II)。縮合反應(yīng)和催化氫化反應(yīng)溫度70～90℃，氫氣壓力0.1～1.0Mpa，時(shí)間1～8小時(shí)。優(yōu)選溫度80℃、氫壓0.5～0.6Mpa、時(shí)間3～4小時(shí)。?

回流脫(帶)水所使用的有機(jī)溶媒為環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，優(yōu)先選擇環(huán)己烷或甲苯。酯化反應(yīng)是在有機(jī)溶媒回收的過程中完成，酯化反應(yīng)溫度為80～150℃，時(shí)間為10～120min。優(yōu)先反應(yīng)溫度110～130℃，時(shí)間20～60min。化合物(IV)與苯甲酰氯之間的摩爾比為1∶(0.6～1.2)，優(yōu)選1∶(0.8～1.0)。?

酯化反應(yīng)結(jié)束后，加入混合溶劑至固體物溶解完全，降溫析晶，離心得到化合物I粗品，混合溶劑為乙醇和乙酸乙酯。重量比為，乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(10～20)，最好是：1∶15。?

化合物I粗品的精制是采用了由乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑溶解、結(jié)晶、離心和干燥得到化合物I成品，重量比為，無水乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(5～10)，最好是：1∶7。?

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)步驟少，后處理簡(jiǎn)便，三廢少，母液可連續(xù)循環(huán)使用，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述：?

實(shí)施例1：?