[發明專利]一種具有熱敏性和反應性水凝膠材料的制備方法

有效

• 申請號: 200810119781.0
• 申請日: 2008-09-09
• 公開（公告）號: CN101353475A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 楊槐;牛國光;宋黎;張紅斌;曹暉;楊洲;鄭裕東;朱思泉;李發勝
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: C08L71/02
• 分類號: C08L71/02;C08J3/075;C08J3/24;C08G65/332;C08G65/334;A61K47/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種同時具有熱敏性和反應性的水凝膠材料的制備方法，特別涉及一種在生理條件下可以發生反應的熱敏性高分子水凝膠材料。

背景技術

泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯(PEO)—聚氧丙烯(PPO)—聚氧乙烯(PEO)的三嵌段共聚物，分子量范圍介于1100-15000。Poloxamer含有親水的PEO基團和輸水的PPO，分子量大的Poloxamer同系物具有溫敏特性，能夠形成可逆的反相凝膠，低溫下為流動的液體，升高溫度溶液粘度增大最終變為固態凝膠，如Poloxamer407，Poloxamer188。

Poloxamer是生物相容性非常好的凝膠材料，其刺激性小，毒性低，有關研究發現，將Poloxamer238和Poloxamer407進行兔子肌肉注射后所顯示出的對肌肉的感染和毒性與鹽和花生油相似。Poloxamer作為熱敏性凝膠主要應用于藥物緩釋方面，利用凝膠緩慢溶解的特性，延長藥物的釋放時間，提高藥效，這種特性可應用于短期的治療方面，如止痛、消炎、避孕等。除了注射之外，Poloxamer還有其它的給藥途徑，如直腸、陰道、眼科用藥等。

Poloxamer水凝膠的主要缺點是穩定性差，在水環境條件下凝膠容易在邊緣快速溶解，從而縮短了藥物的釋放時間。為了提高凝膠的穩定性，延長藥物的釋放時間，研究人員分別通過加入添加劑和化學改性的方法對Poloxamer水凝膠進行了研究。例如在Poloxamer407中分別加入不同鹽類、PEG400、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和右旋苷糖等，改進Poloxamer分子在水溶液中的聚集和纏繞狀況，從而延長凝膠對利多卡因、布洛芬的緩釋時間。然而通過加入添加劑的方法僅改變Poloxamer高分子物理性纏繞，因此對凝膠的穩定性的提高是非常有限的。采用交聯劑，如1-乙基-3-(3-二甲基胺丙烷基)碳二酰亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺，將透明質酸和Poloxmaer結合在一起。利用二硫鍵或硅氧烷將多個Poloxmaer分子鏈接起來，提高分子的鏈長，增加高分子在凝膠中的交聯和纏繞，從而降低了凝膠在水環境中的溶解，增強了凝膠的穩定性。但是采用上述方法得到交聯的Poloxamer水溶液一般粘度比較高，應用起來不方便。

發明內容

本發明針對上述Poloxamer水凝膠穩定性差，交聯后溶液粘度明顯升高的現象，提出了一種同時具有熱敏性和反應性的水凝膠材料的制備方法。

本發明所述的同時具有熱敏性和反應性的水凝膠材料，首先是將Poloxamer高分子材料進行修飾，使其末端分別接上雙鍵和巰基；Poloxamer末端巰基的修飾經過以下過程：二硫代二丙酸與二氯亞砜反應制備二硫代二丙酰氯；Poloxamer與二硫代二丙酰氯反應制備Poloxamer二硫代二丙酰酯；用二硫蘇糖醇將Poloxamer二硫代二丙酰酯中二硫鍵切斷。

末端帶有雙鍵的Poloxamer和末端帶有巰基的Poloxamer提純是通過在溶劑中沉淀的方法得到，所選用的溶劑為石油醚、乙醚、石油醚-四氫呋喃混合溶劑或乙醚-四氫呋喃混合溶劑等。混合溶劑中四氫呋喃的體積比例低于50.0％。

本發明優點是：修飾之后的高分子水溶液仍然保持著熱敏性，即在低溫下為流動的液體，升高溫度，發生溶膠—凝膠轉變，形成固態的水凝膠。這樣，當修飾之后的Poloxamer水溶液被注入到體內之后，由于溫度的升高，流動的液體變為固態的凝膠，同時在生理環境下，凝膠內部Poloxamer末端基團雙鍵和巰基會發生反應，Poloxamer分子之間產生化學交聯，交聯后的凝膠穩定性提高，凝膠在水環境條件下的溶解速度降低。在藥物緩釋方面可以降低藥物的釋放速率，延長藥物的緩釋時間。

具體實施方式

實施例1：末端含有雙鍵的Poloxamer高分子的制備