[發明專利]一種緩釋注射劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810099189.9
• 申請日: 2006-08-28
• 公開（公告）號: CN101380291A
• 公開（公告）日: 2009-03-11
• 發明（設計）人: 孔慶忠
• 申請（專利權）人: 孔慶忠
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是2006101260389號的分案申請

(一)技術領域

本發明涉及一種緩釋注射劑及其制備方法和應用，屬于藥物技術領域。具體涉及一種緩釋微粒及其注射劑的組成、制備及其應用。

(二)背景技術

腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti?PA，Cancer?Res.2000，60(9):2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong?Q?et?al.，J?Surg?Oncol.1998?Oct；69(2):76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物植入，尤其緩釋植入可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及康復要求常常影響放療及化療等常規治療的實施和進程。另外，很多藥物，包括抗癌及非抗癌藥物(如抗炎藥、抗生素、抗結核藥物、精神類藥物、免疫制劑、多肽類藥、蛋白質制劑、細胞因子)在體內半衰期較短需長期頻繁注射給藥。有的藥物不能有效通過血腦屏障或血瘤屏障。不少藥物口服時胃腸吸收較差，有的藥物靜脈給藥不穩定。緩釋注射劑能在不小程度上解決植入劑和或緩釋植入劑引起的上述問題，然而，現有的緩釋注射劑卻存在許多問題，如，但不限于，可注射性差、容易堵塞、穩定性差、易分層、黏度低等。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種新的緩釋注射劑及其制備和應用。

本發明一種緩釋注射劑的組成為：

(A)緩釋微粒，由如下的成分組成，重量百分比：

生物有效成分??????0.5—60％

緩釋輔料??????????40—99.5％

助懸劑????????????0.0—30％

(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。

其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。當緩釋微粒(A)中的助懸劑為”0”時，溶媒(B)為特殊溶媒。

本發明所述之緩釋微粒由藥用有效成分與緩釋輔料和/或助懸劑組成，其中，有效成分可為，但不限于，化學藥物、中藥提取物、生物制品、各種(腫瘤、細菌、病毒)抗原、抗體、多肽、細胞因子、生長因子、干擾素、白介素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、疫苗、激素、激素受體拮抗劑、雌激素受體拮抗劑、雄激素受體拮抗劑、酶(如琥珀酸脫氫酶、過氧化物歧化酶)、胰島素、降糖藥、基因產物、腫瘤抑制因子、抗癌藥、抗炎藥、抗生素、鴉片受體拮抗劑、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組織胺藥、鎮咳藥、祛痰藥、前列腺素、細胞毒性藥物、放射性同位素、鎮痛藥、鎮靜藥、麻醉藥、抗潰瘍藥、降壓藥、護肝藥、抗氧化劑、維生素、抗瘧藥、抗結核藥、阿斯匹林、抗過敏藥、抗衰老藥、抗老年癡呆藥物、心血管藥物、支氣管擴張藥、抗凝藥、止血藥、抗貧血藥物、肌肉松弛藥和退燒藥中的一種或其組合。有效成分在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％—60％，以2％—40％為佳，以5％—30％為最佳。

其中，抗癌藥物選自亞硝脲類藥物、四唑鹽(如四唑紫羅蘭)、鳥嘌呤類似物、植物生物堿、烷化劑、鉑類化合物、抗癌抗生素、紫杉烷、抗代謝類藥物、抗氧化劑抑制劑[如：丁基硫堇硫肟，DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，簡稱BSO]、拓撲酶抑制劑、抗有絲分裂藥物、激素類藥物、雙氯乙胺類藥物、DNA修復酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑等。

以上藥物可單選或多選。

當單選時，優選的抗癌藥物為：阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星和甲基洛莫司汀。