[發(fā)明專利]瑞波西汀的藥物鹽

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810093308.X
• 申請(qǐng)日: 2003-06-04
• 公開（公告）號(hào): CN101298440A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬西莫·贊皮里;安納莉薩·艾羅爾迪;亞歷山德羅·馬蒂尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 輝瑞意大利公司
• 主分類號(hào): C07D265/30
• 分類號(hào): C07D265/30;A61K31/5375;A61P25/24
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元

此案是申請(qǐng)日為2003年6月4日、中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?3813983.9、 發(fā)明名稱為“瑞波西汀的藥物鹽”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及瑞波西汀2S，3S對(duì)映體的新穎結(jié)晶形水溶鹽，它們是其富 馬酸鹽和琥珀酸鹽，本發(fā)明還涉及它們的制法，涉及它們?cè)谥委煼矫娴挠? 途，并涉及含有它們的藥物組合物。

發(fā)明背景

瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉，首先由GB?2014981B 公開，它描述了其在治療抑郁癥的用途。瑞波西汀是一種選擇性去甲腎上 腺素再攝取抑制劑，它對(duì)哺乳動(dòng)物包括人類疾病，即需選擇性去甲腎上腺 素再攝取抑制治療的疾病，是一種安全藥物和優(yōu)越治療劑。事實(shí)上，除了 去甲腎上腺素再攝取抑制外，它即使有也只是極少生理作用，因此它沒有 副作用和不希望的作用。GB?2176407B提供了瑞波西汀單一的2R，3R和 2S，3S的對(duì)映體。瑞波西汀的2S，3S對(duì)映體以后稱作S，S-瑞波西汀，發(fā)現(xiàn) 它具有比外消旋瑞波西汀更高得多的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制活 性。

有若干專利文件描述過瑞波西汀的新用途，例如US?6,391,876；US 6,046,193；US?6,184,222；US?6,028,070及WO?02/36125。但是，從未描述S，S- 瑞波西汀的單一富馬酸鹽和琥珀酸鹽。在市場(chǎng)上瑞波西汀甲磺酸鹽是外消 旋物，它被優(yōu)選以固態(tài)藥物劑型給藥。相似地，S，S-瑞波西汀甲磺酸鹽正被 研發(fā)以固態(tài)藥物劑型供哺乳動(dòng)物給藥，而固態(tài)藥物劑型對(duì)需要進(jìn)行選擇性 去甲腎上腺素再攝取抑制的病人給藥來說是最合適的。可是，化合物S，S- 瑞波西汀甲磺酸鹽由于其吸濕性已顯示差的物理化學(xué)特性和不穩(wěn)定性。

對(duì)藥物粉末來說人們很關(guān)心它對(duì)潮氣的攝取。業(yè)已表明濕氣已明顯對(duì) 藥物、賦形劑和配制物的物理、化學(xué)和制造性能產(chǎn)生影響。它也是在作出 與包裝、貯存、操作、貯存壽命有關(guān)的決定時(shí)的關(guān)鍵因素，而且成功的開 發(fā)需要對(duì)吸濕性有充分了解。

例如，當(dāng)相對(duì)濕度超過臨界值時(shí)，可以觀察到從無水型到水合型的轉(zhuǎn) 變，而且水分含量在固體內(nèi)迅速增大。這不僅對(duì)藥物本身的物理-藥物性 能有影響，而且對(duì)其生物藥劑前景有影響。此外，人們知道，相對(duì)于相應(yīng) 無水型，水合型通常趨向較少溶解，這對(duì)活性化合物本身的溶解速度性能 和對(duì)它通過腸胃道時(shí)的吸收分布有潛在的不利影響。在相對(duì)濕度存在下， 可以觀察到以相同方式從結(jié)晶型到無定型的轉(zhuǎn)變，這對(duì)物理穩(wěn)定性(活性藥 物例如能以易潮解的方式起作用)或化學(xué)穩(wěn)定性方面是潛在缺點(diǎn)，事實(shí)上被 熱動(dòng)力學(xué)活化的無定型結(jié)構(gòu)更傾向于化學(xué)降解和與別的化學(xué)物質(zhì)起化學(xué)相 互作用。因此，配制物和活性組分的性能和效力均被明顯改變。

具體地說，只要涉及S，S-瑞波西汀，已經(jīng)確定，無水甲磺酸鹽本身是 熱動(dòng)力學(xué)上不穩(wěn)定的，而且趨向于自身發(fā)生改變，老化成為水合型。此外， 無水型當(dāng)暴露于相對(duì)高濕度環(huán)境時(shí)，它趨向于失去它的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因而改 變?yōu)榛瘜W(xué)上較不穩(wěn)定的無定型。

因此，在治療中需要一種水溶S，S-瑞波西汀鹽，它具有低的吸濕性和 良好的、可重復(fù)的生物藥劑學(xué)性能，以便能安全地和有效地給藥。

上述技術(shù)問題已被本發(fā)明的發(fā)明者解決了，方法是提供兩種具有改進(jìn) 物化性能的S，S-瑞波西汀新穎鹽。事實(shí)上，這些新穎鹽類是具有高水溶性的 結(jié)晶狀、吸濕性差、迅速溶解的固體，而且基本上比甲磺酸鹽更穩(wěn)定。因 此它們除了具備甲磺酸鹽顯示的全部其他優(yōu)點(diǎn)特別是治療優(yōu)點(diǎn)外，還在操 作、貯存及配制等方面具有重大優(yōu)點(diǎn)。

對(duì)本發(fā)明的說明

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S， 3S對(duì)映體的新穎結(jié)晶形水溶鹽，它是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽。

2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對(duì)映體下文稱作S，S-瑞波 西汀。

S，S-瑞波西汀的富馬酸鹽和琥珀酸鹽可以用已知的類似方法制得，包括 把化學(xué)計(jì)算量的抗衡離子水溶液加至溶于合適溶劑的游離堿中，這種溶劑 優(yōu)選是有機(jī)的，具體是無水的溶劑，此溶劑優(yōu)選選自甲醇、乙醇、二噁烷 及二甲基甲酰胺。如果必要，得到的鹽可通過加入無水非極性溶劑例如二 乙醚、正己烷或環(huán)己烷而沉淀。

這種游離S，S-瑞波西汀堿可用已知方法由相應(yīng)甲磺酸鹽制得，S，S-瑞波 西汀甲磺酸鹽可如GB?2167407B所述制得。