[發明專利]新型IDO抑制劑及其使用方法

無效

• 申請號: 200810092243.7
• 申請日: 2004-02-20
• 公開（公告）號: CN101265254A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: G·C·普瑞德爾蓋斯特;A·J·馬勒;J·B·杜哈戴衛;W·邁拉仇斯基
• 申請（專利權）人: 蘭肯瑙醫學研究所
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D471/04;C07D513/04;A61K31/4178;A61K31/405;A61K31/437;A61K31/429;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;李連濤

本申請是申請號為200480008331.4的中國專利申請(為PCT/US2004/005154進入國家階段，申請日2004年2月20日，發明名稱“新型IDO抑制劑及其使用方法”)的分案申請。

本申請根據35U.S.C.§119(e)請求享受美國臨時申請號60/527,449(于2003年12月5日提出)美國臨時申請號60/458,162(于2003年3月27日提出)的優先權，兩篇申請的全部內容在這里引入。

技術領域

本發明涉及腫瘤學領域。特別地是，本發明為腫瘤的治療提供新型化療劑及這種藥劑的使用方法。

背景技術

腫瘤特有地表達非典型的、具有潛在免疫反應性的抗原，共同地被稱為腫瘤抗原。越來越多的證據表明，免疫系統不能對日益生長增多的腫瘤建立有效的響應不能歸咎于缺少已了解的腫瘤免疫抗原。對腫瘤的抑制免疫反應了解不多，對腫瘤逃避免疫監督的機理一直沒有深入研究。最近，有證據表明，細胞毒素T細胞通過由吲哚胺2，3-加雙氧酶(IDO)的活性引起的色氨酸局部濃度的降低而變成耐受。

IDO是一種在色氨酸的分解代謝中催化色氨酸分解代謝中的限速步驟。這種酶在結構上與在肝臟內負責飲食的色氨酸分解代謝的色氨酸加雙氧酶(TDO)截然不同。IDO是一種IFN-γ目標基因，并認為在免疫調節中會起一定的作用[Mellor和Munn，(1999)當今免疫學(Immunol.Today)，20：469-473]。IDO活性的增加降低了局部細胞環境的色氨酸水平。IDO在抗原提呈細胞中的誘導(在該細胞中IDO由IFN-γ調節)，阻斷了T細胞的活化作用，對色氨酸的損耗尤為敏感。T細胞必須經過1-2輪的細胞分裂才會變成有活性的，但是為了對應色氨酸的損耗，它們滯留在G1內。這樣，建議用IDO來抑制能促進細胞毒素T細胞發展的T_H1反應。

IDO在免疫抑制中的作用的主要證據由1-甲基-色氨酸(1MT)——一種特殊的、生物活性的IDO抑制劑[Cady和Sono，(1991)生物化學和生物物理檔案(Arch.Biochem.Biophys.)，291：326-333]的性能所證明，誘出同種異體鼠胚胎的MHC限制和T細胞介導的排異作用[Mellor等，(2001)自然免疫學(Nat.Immunol.)，2：64-68；Munn等，(1998)科學(Science.)，281：1191-93]。這種作用與胎盤滋養層細胞內的IDO表達的高水平是一致的[Sedlmayr等，(2002)分子組成的人類繁殖(Mol.Hum.Reprod.)，8：385-391]。

值得注意的是，IDO活性在人類腫瘤或癌癥患者體內呈不斷提高的趨勢[Yasui等，(1986)國家科學研究院學報(Proc.Natl.Acad.Sci.)，美國，83：6622-26；泰勒和馮，(1991)FASEB?J.5：2516-22]。既然IDO能夠調節免疫反應，那么就會得出一個合理邏輯的含意：IDO在腫瘤中的增加可能會促進腫瘤的免疫抑制反應[Mellor和Munn，(1999)當今免疫學(Immunol.Today)，20：469-473；Munn等，(1999)實驗醫學期刊(J.Exp.Med.)，189：1363-72；Munn等，(1998)科學(Science.)，281：1191-93]。這種可能性由可以限制其惡性發展的有利的免疫功能的降低來表現其特征的諸多腫瘤，包括乳腺癌的觀察資料所支持。例如，促進細胞毒素T細胞產生的T_H1反應(其標志是產生IFN-γ)在癌癥惡化期間受到抑制。從該數據所得出的假設就是，如果IDO通過減弱T細胞的活化作用促使癌癥惡化，那么通過改變以IDO為媒介的免疫抑制反應，IDO在動物體內的抑制作用應該降低腫瘤的生長。但是，在小鼠模型中，IDO抑制劑1-甲基-色氨酸(1MT)的傳遞只是減慢并不能阻止腫瘤的生長[Friberg等，(2002)國際癌癥期刊(Int.J.Cancer)，101：151-155；美國專利(US?Patent)，6,482,416]。

細胞信號轉換，即一系列來自于細胞外的作用導致成細胞內后果，是正常狀態和生病狀態下細胞功能的一個方面。大量起信號轉導分子作用的蛋白質已被識別出來，包括受體和非受體酪氨酸激酶、磷酸酶及其他具有酶或調節活性的分子。這些分子通常證明其有特定能力可以與其他蛋白質結合形成一種能夠改變細胞增生的信號復合物。