[發明專利]含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑

有效

• 申請號: 200810090212.8
• 申請日: 2003-09-08
• 公開（公告）號: CN101278937A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 淺田博之;木村章男
• 申請（專利權）人: 參天制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K47/18;A61K9/08;A61P27/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 楊宏軍

本申請是申請日為2003年9月8日、申請號為03823948.5(國際申請號為PCT/JP2003/011402)、發明名稱為“含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑”的申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種含治療青光眼藥物拉坦前列素作為有效成分的澄明和穩定的滴眼劑。

背景技術

拉坦前列素是一種以化學名為異丙基(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-戊苯基]環戊基]5-庚酸為代表的治療青光眼的前列腺素型藥物。拉坦前列素是一種選擇性的FP受體激動劑并且通過促進水性體液的流出降低眼內壓(參見，例如日本專利No.2721414)。拉坦前列素的給藥途徑是滴眼，并且在商業上可獲得含拉坦前列素0.005％的滴眼劑(商品名：西拉坦滴眼劑)。

本發明的一個目的在于提供一種拉坦前列素滴眼劑更好的制劑。

作為滴眼劑的防腐劑，從效果的角度和其類似(用途)來說苯扎氯銨(在下文中縮寫為“BAK”)應用最廣泛。然而，盡管BAK具有優良的防腐作用，但當它以高濃度被使用時BAK會引起角膜病癥。因此，當BAK加入到滴眼劑時，則希望盡可能地降低它的濃度。

說明書中所述的BAK指含[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl所表示化學結構的化合物混合品，其中烷基(以R表示)是C₈H₁₂-C₁₈H₃₇。

BAK在日本，美國和歐洲藥典中被定義如下：

日本藥局方：BAK由[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl表示，其中R是指C₈H₁₂-C₁₈H₃₇并且主要包括C₁₂H₂₅和C₁₄H₂₉。

美國藥典：BAK是一種由[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl表示的烷基芐基二甲基氯化銨混合物。其中R是所有或一些較C₈H₁₇高級的烷基官能團混合物并主要包括C₁₂H₂₅，C₁₄H₂₉和C₁₆H₃₃。

歐洲藥典：BAK是一種烷基芐基二甲基氯化銨的混合物，其中烷基具有C₈到C₁₈的鏈長。

另一方面，通常加入等滲劑到滴眼劑中以保持等滲性并以無機鹽如氯化鈉的堿金屬鹽例和如氯化鎂的堿土金屬鹽為例。

更進一步，通常加入緩沖液到滴眼劑中以防止pH的變化，并以如磷酸鈉、硼酸鈉的無機鹽和如醋酸鈉，檸檬酸鈉和碳酸鈉的有機鹽為例。

商業上可獲得的拉坦前列素滴眼劑中均包含等滲劑和緩沖劑。

本發明制備并研究了含有這些廣泛應用的添加劑的拉坦前列素滴眼劑。

結果，令人驚奇地它被證明在0.015％或更高濃度的BAK中沒有發現白色混濁，卻在0.01％或更低濃度的BAK中有發現。那是因為疏水拉坦前列素和BAK形成了一種復合物，同時由于鹽例如添加劑所引起的鹽析作用，拉坦前列素-BAK復合物被沉淀。本發明揭示了該事實，出人意料的是，直到BAK濃度低至0.01％或更低時該復合物并沒有沉淀。雖然商業上可獲得的拉坦前列素滴眼劑(商品名：西拉坦滴眼劑)含有0.02％的BAK，沒有產生白色混濁的問題。然而，如上所述，盡管BAK是一種優良的防腐劑，當以高濃度應用時它會引起角膜病癥。因此，當BAK加入到滴眼劑中時，則希望盡可能地降低它的濃度。

發明詳述

首先研究防止白色混濁的各種添加劑，本發明人發現可以通過添加表面活性劑能防止白色混濁。

通過專注于BAK的種類所完成的深入研究發現，可以不采用上述含8到18個碳原子烷基的化學結構形式表示的混合化合物，而是采用烷基含12個碳原子的BAK可以防止白色混濁出現。