[發(fā)明專利]一種新的司替羅寧靜脈注射用凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810083605.6
• 申請(qǐng)日: 2008-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN101524332A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙凱;侯建平;苑洪忠;李新;鄒瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北凱盛醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/381;A61K47/02;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種司替羅寧靜脈注射用凍干制劑及其制備工藝。

背景技術(shù)

司替羅寧(英文名：Stepronin；化學(xué)名：2-(2-噻吩甲酰硫)丙酰甘氨酸))，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

司替羅寧是硫普羅寧前體藥物，硫普羅寧是一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，具有保護(hù)肝臟組織及細(xì)胞的作用。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，硫普羅寧能夠通過提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對(duì)乙酰氨基酚等造成的肝臟損害，并對(duì)慢性肝損傷的甘油三酯的蓄積有抑制作用；硫普羅寧可以促進(jìn)肝糖元合成，抑制膽固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。司替羅寧和硫普羅寧相比，其作用機(jī)理、適應(yīng)癥范圍一樣，同時(shí)具有以下優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定性好、副作用小、對(duì)胃腸刺激性小。

司替羅寧作為一種代謝改良解毒劑，可改善慢性肝病的肝功能，臨床上常用于治療各種急慢性肝病及肝中毒，也具有粘液溶解效應(yīng)，可用于緩解支氣管痙攣，后來發(fā)現(xiàn)它還具有免疫抑制作用。司替羅寧由意大利的Balasco公司開發(fā)，意大利Mediolanun?Famaceuticls公司首次生產(chǎn)并上市，后又陸續(xù)在德國、瑞士、韓國等國上市應(yīng)用于臨床。

目前國外有以下三種司替羅寧的制劑上市銷售應(yīng)用于臨床：片劑、膠囊劑、氣霧劑。美國專利USP4,242,354中公開了司替羅寧五種劑型的處方：片劑、小水針、糖漿劑、氣霧劑和栓劑。國內(nèi)在國家食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)站上未見司替羅寧原料及制劑的相關(guān)注冊(cè)受理信息，中國專利CN?200510018283.3和CN?200510018282.9中公開了兩種司替羅寧的相關(guān)制劑：凍干粉針和注射液。從司替羅寧的溶解性質(zhì)可以了解到，它微溶于水，其金屬鹽，氨基酸鹽易溶于水，又由凍干制劑的劑型制備特點(diǎn)，決定了司替羅寧靜脈注射用凍干粉針成品中的主要活性成分只能以司替羅寧的鹽形式而存在。本發(fā)明中的司替羅寧靜脈注射用凍干粉針中的主要活性成分為司替羅寧鈉鹽。CN200510018283.3公開了以司替羅寧鈉為起始原料制備含有不同輔料的司替羅寧鈉的凍干制劑及工藝，由于司替羅寧鈉極易吸潮，露置空氣中能迅速吸潮成為液滴，快速降解。因此以司替羅寧鈉為起始原料制備其凍干制劑，所需要的原料儲(chǔ)藏條件苛刻，且不易準(zhǔn)確稱量，增加了制劑的操作難度和生產(chǎn)成本。而凍干制劑中加入輔料，雖然有利于制劑的成型和工藝的可行性，但是輔料的加入也存在著以下不足：一是增加了制劑的生產(chǎn)成本；二是處方復(fù)雜性的增加提高了藥品質(zhì)量控制的難度。CN200510018282.9中公開了以司替羅寧鈉為起始原料制備含有不同等滲調(diào)節(jié)劑的司替羅寧鈉的注射劑及工藝，由于司替羅寧鈉對(duì)酸，堿，氧化劑，熱均不穩(wěn)定，按其所提供的實(shí)施例進(jìn)行驗(yàn)證，所得試制品含量低，主藥司替羅寧鈉降解嚴(yán)重。同時(shí)，還進(jìn)行了其它劑型，如小容量注射液的制備，均未能得到理想的制劑產(chǎn)品。

國內(nèi)外文獻(xiàn)中未見司替羅寧的靜脈注射用凍干制劑的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的司替羅寧的靜脈注射用凍干制劑(也稱凍干粉針)及其制備方法。

凍干制劑一般采用冷凍干燥技術(shù)制備，即將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。但為保證制劑的質(zhì)量和工藝的可行性，通常在凍干制劑的處方中加入輔料(也可以稱之為載體或支持劑)，如加入適量甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽等，而本發(fā)明沒有采用加入載體這種方式，但得到的產(chǎn)品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝可行。

司替羅寧靜脈注射用凍干制劑(也稱凍干粉針)的處方含有司替羅寧與含鈉無機(jī)堿，它們的摩爾比大約為1∶1～2∶1。

含鈉無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。

制備方法如下：

(1)配制藥液：

稱取處方量的司替羅寧，加入適量注射用水，使其成為懸濁液，攪拌下滴加濃度為0.1～1.0mol/L的處方量含鈉無機(jī)堿溶液，至反應(yīng)液完全澄清，測定pH值為6.0～8.5時(shí)，到達(dá)反應(yīng)終點(diǎn)，加入體積重量比為0.1～0.2％w/v的針用活性炭，常溫?cái)嚢栉?0分鐘，過濾脫炭；補(bǔ)加注射用水至處方量攪勻；檢測藥液藥物含量，pH值保持6.0～8.5之間，用微孔濾膜過濾除菌，澄明度合格后分裝于西林瓶中；

(2)藥液凍干：

將樣品先置于冰箱冷凍室內(nèi)預(yù)凍，于-5℃～0℃下保溫6小時(shí)；將樣品置于凍干箱里冷凍，于-50℃下保溫2小時(shí)，開始抽真空，樣品自然升溫，24小時(shí)結(jié)束整個(gè)凍干過程。