[發明專利]一種硫酸頭孢噻利晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 200810080068.X
• 申請日: 2008-12-11
• 公開（公告）號: CN101747348A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 史穎;張雅然;李坤;呂健;謝贊
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種硫酸頭孢噻利晶型及其制備方法。

背景技術

硫酸頭孢噻利化學名為：(6R，7R)-3-{[2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2-羥乙 基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸鹽，屬第四代頭孢類 抗生素，其結構式如下：

硫酸頭孢噻利由日本藤澤制藥有限公司開發，它對革蘭氏陽性菌和革 蘭氏陰性菌均有很好的活性，特別對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠 膿桿菌具有很好的抗菌活性，另外對β-內酰胺酶非常穩定。目前已在日本 等國上市，在臨床上得到廣泛的應用。

日本專利JP4173792和薛峰等在中國新藥雜志，2005，14(3)，322-324上發 表的“硫酸頭孢噻利合成工藝研究”中報道了硫酸頭孢噻利的合成方法， 是將頭孢噻利鹽酸鹽溶于水中，然后加入稀硫酸攪拌結晶，得硫酸頭孢噻 利。對具體的結晶條件沒有進行報道。對得到的硫酸頭孢噻利用IR和NMR 進行了表征，但未涉及產品晶型問題。

Mukuta，Takashi；Shimojo，Yoshitaka；Gotoh，Kuniaki.在Funtai?Kogaku Kaishi(2006)，43(12)，882-889.上發表的“Crystallization?conditions?of crystal?agglomerates?suitable?for?filtration?separation”，是通過優化結晶條件 制備適于過濾的大塊結晶，但對晶型的具體特征也未進行描述。

通過上述方法，我們無法獲知得到的硫酸頭孢噻利產品是以何種晶體 形式或非晶體形式存在的，也無法獲知這種固體存在形式的穩定性，及對 藥品的穩定性、質量的均一性、生物利用度、制劑等會產生何種影響。因 此，有必要對硫酸頭孢噻利的晶型進行研究。

發明內容

出人意料的，本發明人發現了一種硫酸頭孢噻利晶型，性質穩定，質 量均一，為硫酸頭孢噻利藥品的臨床應用提供了安全保障。

因此，本發明的一方面在于提供一種硫酸頭孢噻利的晶型。

本發明的另一方面在于提供一種制備本發明硫酸頭孢噻利晶型樣品的 方法。

本發明的一方面的硫酸頭孢噻利的晶型，其特征在于，其晶型樣品的 粉末X-射線衍射圖在反射角2θ為18.898±0.2，22.155±0.2，24.683±0.2， 12.947±0.2，20.061±0.2處有峰，且2θ為18.898±0.2的峰強比為100％，2θ 為22.155±0.2，24.683±0.2的峰強比不低于90％，2θ為12.947±0.2，20.061±0.2 的峰強比不低于70％(見附圖1～2)。

本發明的硫酸頭孢噻利的晶型，其進一步特征在于，其晶型樣品的粉 末X-射線衍射圖在反射角2θ為8.920±0.2，10.408±0.2，14.625±0.2， 15.913±0.2，16.510±0.2，17.269±0.2，19.507±0.2，22.993±0.2，23.866±0.2， 25.744±0.2，26.177±0.2，26.654±0.2，27.440±0.2，29.775±0.2，31.755±0.2， 34.455±0.2處有峰(見附圖1～2)。

本發明的硫酸頭孢噻利的晶型，其特征在于，其晶型樣品使用KBr壓 片分析獲得的紅外吸收光譜在3344、3211、1771、1660、1606、1586、1459、 1352、1120、1036、861、772、619cm^-1處有吸收峰(見附圖3)。

根據本發明的另一方面，本發明的硫酸頭孢噻利晶型樣品可通過下述 方法獲得：將頭孢噻利鹽酸鹽溶于水中，滴加稀硫酸，調節溶液pH值，降 溫，析出結晶即為硫酸頭孢噻利晶型樣品。

其中，

頭孢噻利鹽酸鹽與水的重量-體積比可為任何合適比例，優選為為1∶ 1～20，更優選為1∶2～10。

調節溶液pH值為1～3，優選為1～2。

調節溶液pH值后，任選地向溶液中滴加一種有機溶劑。有機溶劑為任 何無水或含水的與水混溶的有機溶劑，包括甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、 叔丁醇、丙酮、丁酮、戊酮、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、DMF。