[發(fā)明專(zhuān)利]二乙酰化黃芩素在制備治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810079558.8
• 申請(qǐng)日: 2008-10-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101721405A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 車(chē)慶明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 車(chē)慶明
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61P1/16
• 代理公司: 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物醫(yī)藥用途，具體地說(shuō)是二乙酰化黃芩素制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

二乙酰化黃芩素為黃芩苷的衍生物。黃芩苷是臨床上常用的用于治療感冒疾病的藥物，在中國(guó)也常用于治療肝炎。其對(duì)急性黃疸型、急性無(wú)黃疸型及慢性肝炎均有明顯療效。但也有研究表明黃芩苷口服給藥吸收較慢，生物利用度低(詳見(jiàn)黃芩苷的吸收及藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展·王玉英·中國(guó)現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志·2005年4卷9期)。為尋求更理想的同類(lèi)藥物，人們一直在對(duì)類(lèi)似化合物進(jìn)行深入研究，但目前尚未有所收獲。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是要提供一種比黃芩苷效果更好的同類(lèi)藥物，同時(shí)為臨床治療或預(yù)防肝臟疾病提供更多的用藥選擇。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明使二乙酰化黃芩素在制備治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用得以實(shí)現(xiàn)。其對(duì)多種急、慢性肝損傷均有較好的治療和保護(hù)作用，并可抑制、改善肝纖維化，且在治療和預(yù)防肝臟疾病方面比黃芩苷具有更為顯著的功效。因而本發(fā)明提供了一種比黃芩苷效果更好的同類(lèi)藥物，同時(shí)為臨床治療肝臟疾病提供了一種新的用藥選擇。

本發(fā)明所述的二乙酰化黃芩素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

其制備方法包括有以下步驟：

a、以黃芩苷為原料，加葡萄糖醛酸水解酶，在10—80℃條件下，保溫1-4天；過(guò)濾，沉淀物用水洗滌、干燥，得黃芩素；其中葡萄醛酸水解酶的用量最好為原料量的0.1-10倍。

b、以黃芩素為原料，加醋酐乙酰化，沉淀物用水洗滌、干燥，得二乙酰化黃芩素。

本發(fā)明所述二乙酰化黃芩素可用于治療和預(yù)防急慢性肝炎、肝硬化等肝臟疾患。

本發(fā)明所述二乙酰化黃芩素在用于治療肝臟疾病時(shí)，可經(jīng)口服或不經(jīng)口服給藥，給藥量也因劑型不同而各有不同，對(duì)成年人來(lái)說(shuō)，口服用藥每天200～900mg比較適宜。肌注或靜脈注射用藥每天50～100mg比較適宜。

本發(fā)明的有益效果通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。

1材料

試驗(yàn)藥物

二乙酰化黃芩素：白色粉末，純度≥95％；黃芩苷：黃色粉末，純度≥95％，承德中藥集團(tuán)霧靈藥業(yè)有限公司產(chǎn)品。聯(lián)苯雙酯滴丸，規(guī)格1.5mg/丸，浙江溫嶺制藥廠產(chǎn)品。

動(dòng)物

ICR小鼠(二級(jí))，雌雄兼用，體重18-22g，Wistar大鼠(二級(jí))雌雄兼用，體重180-220g，均購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，合格證號(hào)：SCXK11-00-0008。

試劑

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)測(cè)定試劑盒，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)測(cè)定試劑盒，血清總蛋白(TP)測(cè)定試劑盒(雙縮脲法)，血清白蛋白(ALB)測(cè)定試劑盒(溴甲酚氯法)，血清唾液酸(SA)快速測(cè)定法試劑盒，以上為重慶醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)試劑研究所產(chǎn)品；羥脯氨酸(Hyp)試劑盒，購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

四氯化碳(CCl₄)，AR級(jí)，500ml/瓶，西安化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。D-氨基半乳糖：白色粉末，純度≥90％，北京科技協(xié)作中心粗細(xì)化學(xué)分部產(chǎn)品，臨用時(shí)以生理鹽水配成10％溶液(pH7.4)。十二烷基磺酸鈉(SDS)，進(jìn)口分裝，上海試劑一廠經(jīng)營(yíng)公司供應(yīng)。2，4，6三硝基氯苯(PC)，日本東京化成工業(yè)株式會(huì)社產(chǎn)品。環(huán)磷酰胺(Cy)，片劑50mg/片，南通第二制藥廠產(chǎn)品。

2方法與結(jié)果

2.1對(duì)小鼠四氯化碳急性肝損傷的影響

小鼠隨機(jī)分成7組，每天灌胃給藥1次連續(xù)4日，末次給藥1h后，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl₄(液體石蠟研磨成乳劑)造模，造模后16h，摘眼球收集血液，分離血清，按試劑盒說(shuō)明測(cè)定ALT、AST。每只動(dòng)物測(cè)定肝臟系數(shù)[肝臟系數(shù)＝肝臟重量(mg)/體重(g)]，并取肝左葉固定于10％福爾馬林液，常規(guī)石蠟包埋切片5μm，HE染色，光鏡觀察(肝損傷組織病理學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0，未見(jiàn)明顯病變；1，肝細(xì)胞水腫變性、胞漿疏松；2，肝細(xì)胞散在的點(diǎn)灶狀壞死；3，肝細(xì)胞片塊狀壞死，范圍<肝小葉1/3；4，肝細(xì)胞片塊狀壞死，范圍≥肝小葉1/3)。結(jié)果見(jiàn)表1

表1對(duì)小鼠CCl₄急性肝損傷的影響(x±s，n＝10)

與正常對(duì)照組比較^##P<0.01

與模型對(duì)照組比較^*P<0.05，^**P<0.01