[發明專利]具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物及其鹽、合成方法及用途

無效

• 申請號: 200810070035.7
• 申請日: 2008-07-25
• 公開（公告）號: CN101323600A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 周成合;羅燕
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/10;A61P31/04;A01N43/653;A01P3/00
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

技術領域

本發明涉及具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法及醫藥與農藥用途。

背景技術

醫藥背景：在科學技術取得較大提高的當今，感染性疾病仍然是世界發病率和死亡率的主導因素。由于機體藥物耐藥性問題的日益嚴重，抗感染藥物的有效治療受到損害，不管是普通健康人群還是免疫缺陷性病人都更容易遭受機遇性感染。目前臨床上所使用的用于治療感染性疾病的抗菌、抗真菌以及抗病毒藥物正面臨重大的挑戰。

唑類抗真菌藥物是抗真菌藥物中最大的一類藥物，發展于20世紀60年代的后期，隨后設計合成了一大批唑類化合物，有多個藥物上市。克霉唑、益康唑、咪康唑是唑類抗真菌藥物中最早用于臨床的藥物，在體外有較高的活性，廣譜的抗真菌病原體作用，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、牙生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。隨后，在此基礎上又開發了多個唑類抗真菌藥物，如酮康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。這類藥物與早期的唑類抗真菌藥物相比，具有抗菌譜廣，生物利用度高，代謝穩定等優點。其中泊沙康唑于2005年首次在德國上市，對由曲霉菌、鐮刀菌、接合菌和球孢子菌等引起的感染性疾病具有顯著療效，是唑類抗真菌藥物中最新上市的品種，是第二代三唑類抗真菌藥。盡管如此，現有的和正在研究的唑類藥物在藥效、毒性等方面還具有一定的局限性，尤其藥物耐藥性的日益嚴重，迫使廣大藥物工作者加強新藥的研究與開發。三唑類藥物由于其較咪唑更低的毒性和在治療深部真菌感染中所體現的優勢而越來越受到藥物工作者的重視，已成為抗真菌藥物研究的重點領域之一。

農藥背景：三唑類衍生物作為農藥殺菌劑已有悠久的歷史。自20世紀60年代初，荷蘭N.V.Philiph-Duphar公司合成了威菌磷，三唑類殺菌劑的相關研究受到研究工作者的廣泛關注。1974，德國拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一個商品化的殺菌劑-三唑酮，而后又開發了聯苯三唑醇。20世紀80、90年代，三唑類殺菌劑的開發取得很大進展，先后有20多個品種商品化。隨著研究的不斷深入，近期開發的化合物特點是活性譜廣，除對白粉病、銹病、黑星病等有活性外，對網斑病、灰霉病、眼紋病等多種病害亦有很好的活性，持效期長。2002年日本三共化學開發出了新型含硅含氟三唑類殺菌劑硅氟唑，與常用的三唑酮等三唑類殺菌劑相比，分子結構變化很大，除對禾谷類作物銹病、白粉病有活性外，對紋枯病等病害亦有很好的活性且持效期長。

目前世界上最重要的16個殺菌劑中三唑類就有4個，分別為氟環唑、戊唑醇、氟硅唑和環丙唑醇。從2002年起，三唑類殺菌劑的銷售額呈上升趨勢，2003年，三唑類殺菌劑的銷售額為12.48億美元，估計今年的銷售額將達到15.55億美元。由此可見，三唑類殺菌劑在農藥殺菌劑的研究開發中占有非常重要的地位。

發明內容

本發明的目的是提出一類結構新型，且具有高效、低毒、廣譜的三唑酮、三唑醇類抗微生物化合物。

本發明的目的是提供了式(I～V)化合物或其在藥學上可接受的鹽用于抗真菌、抗細菌藥物的用途。

本發明的另一目的是提供了式(I～V)化合物或其在農藥學上可接受的鹽用于農藥殺菌劑用途。

本發明的目的是通過下述方法實現的：本發明的具有抗微生物活性的三唑酮和三唑醇類化合物的結構通式如下：

式中R₁和R₂分別是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-環丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-環丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-聯苯基、3，3-聯苯基、4，4-

聯苯基、烷基即-(CH₂)n-(n＝0～16)或

本發明提出的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法，即以一系列苯或取代苯為原料，與氯乙酰氯反應得到(取代)苯基-α-氯乙酮化合物。進一步將(取代)苯基-α-氯乙酮化合物與三唑氮烷化，鹵芐碳烷化得到三唑酮化合物，所得產物經羰基還原反應得到三唑醇化合物。

合成路線：

具體步驟如下：