[發(fā)明專利]基于氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度的抗原肽定量結(jié)構(gòu)－親和性關(guān)系分析方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810069918.6
• 申請日: 2008-07-02
• 公開（公告）號: CN101303343A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁桂兆;牛維環(huán);梅虎;楊力;李志良
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號: G01N33/48
• 分類號: G01N33/48
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 趙榮之

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種肽的定量結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系分析方法，特別是一種抗原肽的定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析方法。

背景技術(shù)

T細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞之一，其主要作用是介導(dǎo)細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)機體的免疫功能。抗原肽可存在于由T細(xì)胞識別的細(xì)胞表面(稱T細(xì)胞表位，TCE)，T細(xì)胞經(jīng)受體在細(xì)胞表面識別T細(xì)胞表位。這個過程涉及到主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子，MHC可結(jié)合表位并將其表達(dá)給T細(xì)胞。免疫體系對一獨特抗原作出反應(yīng)的能力據(jù)其MHC基因不同而有所不同，MHC基因呈現(xiàn)廣泛多樣性。MHC分子含有以一種高度復(fù)雜方式結(jié)合肽的溝槽，該溝槽包含由一個β碎片支撐的兩個α螺旋。I型MHC分子表達(dá)肽主要含8～11個氨基酸殘基，僅有一少部分例外。一個I型MHC分子可容納親和溝槽中親和肽的整個長度。肽結(jié)合到MHC分子是T細(xì)胞識別的前提，但是只有其本身是不足夠的。多肽親和溝槽內(nèi)多形態(tài)的殘基決定著多肽的親和能力。肽-親和溝槽之間的作用受一級與二級錨點影響，這些錨點對肽親和性提供最大貢獻(xiàn)。雖然大量的肽已被合成與檢測，但對肽與MHC(主要組織相容性復(fù)合體分子)之間親和作用本質(zhì)特點還不完全清楚。如，對一具有9個殘基的最常見I型MHC分子的配體，理論上可形成20⁹＝5.12×10¹¹個肽，若用試驗方法確定其親和活性將極其費時費力，故發(fā)展一種有效方法獲得與MHC結(jié)合肽的一些重要信息很有意義。另外，各種各樣MHC親和基序的識別，成千上萬的特定等位基因和雜亂的MHC親和體和T細(xì)胞表位，為人們利用模擬預(yù)測MHC-親和肽活性提供大量可靠信息。定量矩陣，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，支持向量機及隱馬爾可夫矩陣等方法已經(jīng)用于MHC-肽親和特異性預(yù)測，但上述各種預(yù)測方法大多集中于算法描述，未能提供較多的關(guān)于結(jié)構(gòu)與功能之間的有用信息。此外，分子動力學(xué)模擬、同源模建、比較分子場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)(CoMSIA)也用于MHC-肽親和關(guān)系研究，但是這些方法較為復(fù)雜且有時并不有效。一種優(yōu)良的抗原肽親和性預(yù)測方法，不僅要能夠提供一些關(guān)于特定位置的氨基酸殘基信息，而且要能夠提供一些關(guān)于活性肽的特定基序信息。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種基于氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度的抗原肽定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析方法，能夠用于對抗原肽的親和性預(yù)測及其結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析，為設(shè)計具有特定親和性的抗原肽新品種提供參考。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種基于氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度的抗原肽定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析方法，包括如下步驟：

a)基于因子分析方法，建立氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度；

b)應(yīng)用氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度對抗原肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征；

c)用遺傳算法-偏最小二乘方法挑選與抗原肽活性密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征；

d)用偏最小二乘法建立抗原肽定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析模型；

e)對抗原肽各位點的性質(zhì)參數(shù)進(jìn)行方差分析。

進(jìn)一步，在于步驟a)具體包括如下步驟：

a1)選取天然氨基酸的變量參數(shù)，按照相對負(fù)載大小、變量共同度、可解釋性及對序列結(jié)構(gòu)貢獻(xiàn)的重要性進(jìn)行變量篩選；

a2)用因子分析法處理精選得到的變量，通過斜交旋轉(zhuǎn)，并用主成分法提取疏水性、α-螺旋與轉(zhuǎn)角傾向、體積性質(zhì)、構(gòu)成特征、局部柔性和靜電性這6個因子；

a3)計算各因子得分，將得分矢量定義為氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度；

進(jìn)一步，步驟b)具體包括：用氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度所涉及的疏水性、α-螺旋與轉(zhuǎn)角傾向、體積性質(zhì)、構(gòu)成特征、局部柔性和靜電性6個因子對抗原肽序列進(jìn)行表征，其中的每個氨基酸殘基用6個矢量表征，并將表征結(jié)果作為定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析模型的自變量；

進(jìn)一步，步驟c)具體包括如下步驟：用遺傳算法-偏最小二乘方法挑選變量，參數(shù)設(shè)置如下：初始群體大?。?00；最大遺傳代數(shù)：200；收斂標(biāo)準(zhǔn)：80％；交叉頻率：50％；變異概率：0.5％；適應(yīng)度函數(shù)為留一法交互檢驗的累計復(fù)相關(guān)系數(shù)；

進(jìn)一步，步驟d)具體包括如下步驟：將抗原肽的半抑制率IC₅₀值轉(zhuǎn)換為pIC₅₀，以pIC₅₀值結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系模型的因變量，選擇偏最小二乘建立抗原肽定量結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系分析模型，以留一法交互檢驗的累計復(fù)相關(guān)系數(shù)評價模型的預(yù)測能力；