[發(fā)明專利]一種利福昔明的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810069706.8
• 申請日: 2008-05-21
• 公開（公告）號: CN101585843A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉承悉;白智權(quán);王廷彬;李翔宇;李洪
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61P31/00
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務(wù)所
• 代理人: 郭 云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種利福昔明的合成工藝。

背景技術(shù)

利福昔明(Rifaximin)，化學(xué)名稱：4-脫氧-4’-甲基吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-C]利福SV，結(jié)構(gòu)式如下：

利福昔明是第一個非氨基糖甙類強效高選擇性腸道抗生素，該藥抗菌作用強，抗菌譜廣，與氨基糖甙類比較，本品對革蘭氏需氧菌、革蘭氏厭氧菌中的艱難梭菌、表皮葡萄球菌和糞鏈球菌、擬桿菌屬等有高度活性，而氨基糖甙類抗生素對以上菌屬基本無活性。此外，本品對沙門氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹瀉、綜合性腹瀉、肝性腦病(門體分流性)、術(shù)后感染預(yù)防性治療、憩室疾病等。目前利福昔明已是發(fā)達國家治療感染性、綜合性腹瀉等疾病的臨床首選藥物。

根據(jù)資料和專利文獻^[1～4]的記載，目前，合成利福昔明的工藝路線主要可以歸納為以下兩條：

(1)利福霉素S經(jīng)過溴代得3-溴利福霉素S，再與2-氨基-4-甲基吡啶環(huán)合，然后經(jīng)過還原即得利福昔明，合成路線如下：

(2)將利福霉素B轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體利福霉素O，然后利福霉素O與2-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)，即可得到利福昔明，合成路線如下：

上述兩條工藝路線的原材料易得，側(cè)鏈2-氨基-4-甲基吡啶與中間體3-溴利福霉素S或利福霉素O均容易國內(nèi)購買。但考慮到工業(yè)污染、三廢處理以及工藝的穩(wěn)定性，大部分采用第二條工藝路線，以利福霉素O為原料通過一步合成得到目標化合物利福昔明，以利福霉素O計算收率為80％左右。然而，由于采用毒性較強的二氯甲烷作反應(yīng)溶劑，操作環(huán)境對人體傷害較大，且排放的二氯甲烷污染環(huán)境；并且，由于后處理過程包括鹽酸洗滌、兩次常水洗滌、無水硫酸鈉干燥、真空濃縮制粗品等工序(如圖2所示)，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)效率低，且原料及能源消耗大，成本高。

參考文獻：

[1]USP?4,557,866

[2]USP?4,341,785

[3]J.Med.Chem.28，960-963(1985)

[4]The?Journal?of?Antibiotics.No.12，1611-1622(1984)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種工藝簡單、成本低、收率高且環(huán)保低耗的利福昔明的制備工藝。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：以利福霉素O和過量2-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為35～45℃，反應(yīng)時間20～24小時，反應(yīng)完畢后，加入無水碳酸鉀，添加無水碳酸鉀的摩爾數(shù)是利福霉素O摩爾數(shù)的0.9～1.1倍，攪拌過濾，濾液中加入去離子水結(jié)晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品。

上述利福霉素O和2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾數(shù)之比為1∶2～1∶3，最佳為1∶2.5。

與現(xiàn)有的合成工藝相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

(1)大幅度提高了收率，由原平均收率80％提高到平均收率88％；

(2)如表1所示，本發(fā)明大幅度降低了產(chǎn)品主耗和總耗。主耗由1.7138g/g降低到1.4806g/g。總耗由35.9879g/g降低到4.7961g/g；

表1：新工藝原料單耗及主耗

(3)簡化了工藝，縮短工藝流程時間，節(jié)約了能源。新工藝反應(yīng)時間由48小時減少到24小時，同時后處理省去了鹽酸洗滌、兩次常水洗滌、真空濃縮制粗品等工序的時間，節(jié)約了水、電能源；

(4)大幅度減少了廢水、廢渣的排放，降低“三廢”治理成本，保護了環(huán)境；

(5)采用低毒的乙醇替代毒性較強的二氯甲烷作反應(yīng)溶劑，改善了操作環(huán)境，減少了環(huán)境污染。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖；

圖2為改進前利福昔明的制備工藝流程圖。

具體實施方式

實施例1

圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖，在裝有電動攪拌器、溫度計及回流裝置的1000ml三口圓底燒瓶中，加入400ml乙醇，攪拌下依次加入75.4g(0.1mol)利福霉素O和27g(0.25mol)2-氨基-4-甲基吡啶，升溫至40℃，攪拌反應(yīng)24小時。反應(yīng)畢，加入12.5g(0.09mol)無水碳酸鉀，攪拌30分鐘后，過濾，濾液加入去離子水170ml，進行結(jié)晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品70.1g，熔點：200～205℃(分解)，收率89％。