[發明專利]一種預防或/和治療齲齒的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810057672.0
• 申請日: 2008-02-04
• 公開（公告）號: CN101502647A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 胡濤;蔣丹;仇元新;程然;寧美芝;應瑜
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K38/47
• 分類號: A61K38/47;A61K33/16;A61K9/10;A61P1/02
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種預防或/和治療齲齒的藥物組合物，屬藥物領域。?

背景技術

齲病是人類最常見的感染性疾病之一，而粘附于牙面的菌斑則是致病菌生存代謝、致病的主要環境。變形鏈球菌為牙菌斑中的優勢菌，具有很強的產酸、耐酸能力，是主要的致齲菌，也是口腔內的正常菌群[1，2]。目前用于預防或/和治療齲齒的藥物主要有氟化物和醋酸氯己定。?

氟化物：機理為抑制釉質、牙本質脫礦，促進其再礦化；抑制致齲菌生長代謝。氟化物主要通過影響牙菌斑內微生物的代謝，作用于細菌本身從而降低其致齲性[3]，比如抑制細菌的糖酵解，干擾致齲菌對糖的攝入，作用于H+/ATPase破壞細胞內環境的穩定等，是目前公認的一種有效防齲劑。研究發現150μg/ml的NaF能降低變形鏈球菌的活性，而9500μg/ml的NaF能在5min內殺死變形鏈球菌，約300～600μg/ml的NaF在18h內都有抑菌活性[4]。氟還可以同時作用于牙齒硬組織促進再礦化[5-6]，廣泛應用于口腔預防領域以減少齲病的發生，但氟化物應用時其濃度往往較高，適宜和安全總攝入量0.05---0.07mg/公斤體重，抑制細菌的生長為100-250mg/L，殺死細菌的濃度為1000mg/L，平均致死劑量為4-5g，嬰兒的致死劑量為0.25g，成人致死劑量為5-10g，在臨床使用中，NaF的濃度低于100μg/ml時，沒有藥效，臨床使用沒有意義，但過多攝入會導致其并發證如氟牙癥、氟中毒等的發生[7]，可導致耐氟菌株產生，因此在臨床應用中，除了考慮其藥效外，還必須考慮其安全問題。?

醋酸氯己定為廣譜抗菌劑，有抗菌斑作用。其副作用：味苦及長時間使用可使牙齒及舌背黏膜著色，可引起口腔菌群失調。?

牙菌斑是一種典型的生物膜，后者是自然界絕大部分細菌的存在形式，主要由細菌和其分泌的胞外基質組成。胞外多糖是生物膜胞外基質的主要組成成分，具有多種生物學功能：使細菌易于黏附于固體表面；促進生物膜的形成和發展；與生物膜內細菌的耐藥性密切相關；在疾病的發生和細菌共生聚集形成中起重要的作用[8-12]；等等。因此胞外多糖被認為是一種重要的致病因子。口腔鏈球菌族合成的胞外多糖主要是葡聚糖，根據胞外多糖對水的溶解性可分為以α-1，6糖苷鍵為主的水溶性多糖(water-soluble?glucan，WSG)和以α-1，3?糖苷鍵為主的堿溶性多糖，即水不溶性多糖(water-insoluble?glucan，WIG)[13-14]。有學者根據各自的特性將去除生物膜的方法分為以下幾大類：1.機械去除；2.抗菌劑的使用；3.清除生物膜生長的必需物質；4.抑制微生物的黏附；5.促進脫黏附[15]。其中機械去除和抗菌劑的使用是目前最常用的方法。機械的方法對于一些不能達到的部位該方法就難以實施且無法完全清除生物膜。抗菌劑的使用可能導致菌群失調和細菌耐藥性的產生，從而效果不理想。去除微生物生長物質的辦法是不可能實現的。從粘附的角度控制生物膜則被認為是很有前景的方法。比如：減少多糖的合成，抑制細菌的粘附與集聚。Olofsson[16]等報道，N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)能減少細菌的粘附使細菌從鋼絲表面脫落，該制劑作用于與多糖合成和分泌相關的酶從而減少EPS的合成，導致細菌黏附減少；一種酸果蔓果實的提取物NDM則能抑制GTF和FTF的活性從而影響細菌黏附[17]。而促進脫粘附的的研究目前很少，但已有一些文獻報道：如放線伴放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)dspB基因的產物DspB蛋白，能水解N-乙酰葡萄糖胺的β-1，4糖苷鍵，使細菌從已形成的生物膜菌落上脫落并致使菌落之間的解聚[18]；又如增強粘液型銅綠假單胞菌8830藻酸鹽裂解酶(alginate?lyase)的表達能導致藻酸鹽的降解和促進細菌的脫離[19]。?