[發明專利]含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的藥用組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810055816.9
• 申請日: 2008-01-09
• 公開（公告）號: CN101234111A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 陳瑞晶
• 申請（專利權）人: 北京潤德康醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K9/20;A61K9/48;A61P25/28;A61K31/13
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技術領域

本發明涉及一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿爾茨海默(Alzheimer?disea?se，AD)多發生在65歲以上的老年人，可以造成患者記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力、認知功能、情感、性格及空間關系等功能喪失，最后生活不能自理，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。目前我國老年癡呆癥患者有約600萬人，占全球患者總數三分之一，每年新發病約180萬人，死亡105萬人，發病形勢十分嚴峻。隨著中國老齡化社會的逐漸進入，發現、診斷、治療老年癡呆癥成為一個十分重要的研究領域。

目前用于治療老年癡呆癥的藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑、腦細胞代謝激活劑、腦血液循環促進劑、抗氧化劑等。

石杉堿甲(Huperzine?A)是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑，易通過血腦屏障。明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區內Ach含量，可顯著改善輕、中度AD患者認知功能、行為和心境、障礙、日常生活能力和總體功能。重復用藥并不增加AchE的耐受性。比其他同類產品的有效時間長，其作用強度僅次于多奈哌齊，而大于他克林、加蘭他敏。石杉堿甲具有多靶點作用，能減少谷氨酸誘發的神經細胞死亡；具有明顯的保護神經細胞對抗淀粉樣肽產生的氧化應激反應；能夠對抗過氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導的神經細胞凋亡作用等。

有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經系統N2甲基2D2門冬氨酸(NMDA)受體，被認為與阿爾茨海默病的臨床表現有關。鹽酸美金剛是一個中等親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，可與NMDA受體拮抗劑優先結合。但是沒有證據表明美金剛能預防或延緩阿爾茨海默病患者的神經病變。拮抗谷氨酸的治療，只能減緩中、重度阿爾茨海默病的惡化美金剛對GABA、多巴胺、腎上腺素、組胺和甘氨酸受體以及電壓依賴型Ca2+，Na+或K+通道的親和性很低。美金剛對5HT3受體與對NMDA受體具有相似的拮抗作用。

石杉堿甲與鹽酸美金剛具有不同的作用機理，卻具有相同的最終藥理效果。將兩者聯合應用，具有良好的協同效果，降低毒性、不良反應的發生率，效果顯著。

發明內容

本發明的目的是提供了一種含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的藥用組合物及其制備方法，它是由鹽酸美金剛和石杉堿甲形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。

所述的藥用組合物可制成口服制劑。包括但不僅限于片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸劑。此藥用組合物中，鹽酸美金剛和石杉堿甲的重量比為1∶100～1∶25，其中鹽酸美金剛的單位制劑含量為2.5mg～20mg。優選為5mg～10mg。石杉堿甲的單位制劑含量為0.05mg～0.4mg。優選為0.1mg～0.2mg。所以經分析得出，此藥用組合物的單位制劑中優選的鹽酸美金剛和石杉堿甲的組合配比為(10mg+0.1mg、10mg+0.2mg、5mg+0.1mg、5mg+0.2mg)。

本發明的藥用組合物在制備口服制劑時，首先將石杉堿甲溶解于適當的溶劑當中，再分散到其他的物料中，以保證其每個制劑單位的均勻性。

本發明的藥用組合物，在制成口服制劑后，可用于中、重度阿爾茨海默型癡呆癥的臨床治療。

本發明還提供了以下的藥理實驗，進一步說明本發明所述的藥用組合物的作用及適用性。分組給藥：實驗動物Wistar大鼠40只。實驗前30min采用腹腔注射氫溴酸東莨菪堿溶液的方法制備癡呆動物模型。然后將癡呆模型鼠隨機分為4組，每組10只：癡呆空白模型組(A)；石杉堿甲+鹽酸美金剛組(B)，石杉堿甲組(C)，鹽酸美金剛組(D)。30min后開始用藥，復方美金剛100mg(石杉堿甲與鹽酸美金剛的配比為50∶2)每日2次灌胃，石杉堿甲100mg每日2次灌胃，鹽酸美金剛100mg每日2次灌胃；并按治療時間又將分為30、60.90、120d四個時段研究。

實驗方法：

學習能力測試：4組小鼠均需于實驗當日腹腔注射氫溴酸東莨菪堿，劑量為2mg·kg^-1。30min后將小鼠放人跳臺儀內，然后通電，動物受到電擊后的正常反應是跳回平臺以躲避傷害性刺激，多數動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊后又迅速跳回平臺，如此訓練5min，記錄每只鼠達到連續10次正確反應之前所需的電擊次數(即嘗試次數)表示。嘗試次數超過30次的大鼠以30次計數。

記憶能力測試：上述達標大鼠休息48h后，用同樣方法測試其記憶能力。記錄每只大鼠電擊10次中正確反應次數(即再顯次數)作為大鼠的記憶能力。