[發明專利]2－甲酰氰基乙酰腙－喹噁啉－1,4－二氧化物的化學合成方法

有效

• 申請號: 200810048645.7
• 申請日: 2008-07-31
• 公開（公告）號: CN101323599A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 袁宗輝;邱榮超;陶燕飛;薛克友;斯琴朝克圖;劉志亮;王玉蓮;黃玲利;陳冬梅;彭大鵬;戴夢紅;劉振利;謝長清;王旭
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52;A61P31/04
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種飼料添加劑2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物(喹賽多)的化學合成方法。

背景技術

喹噁啉-N，N-二氧類化合物是具有廣譜抗菌和促生長雙重功效的動物專用藥，被廣泛用于養殖業，代表品種有卡巴氧和喹乙醇。近年來，因其明顯的毒副作用而被禁用或限制使用，開發毒副作用更低的本類替代產品具有重大意義。

喹賽多是喹噁啉-N，N-二氧類化合物的一個新品種，具有較好的抗菌促生長作用。臨床試驗結構表明，無論是一般毒性和特殊毒性都要低于同類藥物。和其它同類藥物相比，喹賽多具有較大的先進性，具有良好的市場開發前景。隨著此類藥物中的卡巴氧和喹乙醇逐漸被市場淘汰，本類藥物的市場缺口越來越大，需求量也逐漸加大。因此，開發綠色、經濟的喹賽多合成方法具有很重要的科研意義和社會、經濟效益。

目前，關于2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物的合成方法已有如下文獻報道：袁宗輝等報道以苯并氧化呋咱為原料，通過3步反應合成制備(袁宗輝等，公開號：CN101016268A)，其步驟如下：將苯并氧化呋咱和丙酮加入到反應瓶中，并緩慢滴加催化劑四氫吡咯、二乙胺或濃氨，回流，得到中間體N，N-1，4-二氧-2-甲基喹噁啉；將此中間體與二氧化硒、二氧化錳或三氧化鉻加入到反應瓶中，加入二甲基亞砜或無水乙醇，加熱反應得中間體N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，加氰乙酰肼至上述制備的混合產物中，攪拌，調節反應液pH，待產物析出，過濾，烘干得到目標產物。Jaromir?Hebky等報道以N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛為原料，在乙醇溶液中與氰乙酰肼在常溫下反應制備(Hebky?Jaromir等，US4225604，CS195508，DE2829580)，產物用N，N-二甲基甲酰胺重結晶，得到黃色固體產物，即2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物，其熔點為250～260℃，但該專利中所用的原料N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛需要自主合成，其合成方法復雜，成本較高。以上文獻所述的方法存在的主要問題有：

1)反應步驟多，有3步反應，所得到的產物收率較低；

2)所用試劑和原料價格較貴，其中含有如二氧化硒和三氧化鉻等毒性較大的原料；

3)反應的后處理麻煩，需要調節反應液pH值，反應條件要求苛刻，操作難度較大；

4)反應條件劇烈，需要回流反應，反應不易控制；

5)生產成本相對較高。

發明內容

本發明目的在于提供一種2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物(喹賽多)的化學合成方法，本發明的反應條件溫和，反應步驟相對較少，所用試劑廉價易得、低毒或無毒，所得產品純度較好、產率較高、成本較低。

本發明通過以下技術方案實現：

一種2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物的化學合成方法，包含如下步驟：

1)在反應器中依次加入苯并氧化呋咱、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮醛縮二甲醇和吡咯烷，當苯并氧化呋咱的投料量為0.2mol時，N，N-二甲基甲酰胺、丙酮醛縮二甲醇和吡咯烷的投料量分別為35～60mL、0.2～0.7mol、3～9mL(作為優選，當苯并氧化呋咱的投料量為0.2mol時，N，N-二甲基甲酰胺、丙酮醛縮二甲醇和吡咯烷的投料量分別為40～55mL、0.4～0.6mol、4～8mL)。其中吡咯烷為滴液漏斗緩慢加入，在5～30℃(優選地，反應溫度10～25℃)反應12～24h(優選地，反應時間16～22h)，靜置，過濾，用50mL甲醇沖洗濾餅，70℃烘干得到喹噁啉-1，4-二氧-2-甲醛縮二甲醇；

2)在反應器中依次加入喹噁啉-1，4-二氧-2-甲醛縮二甲醇、甲醇、鹽酸和氰乙酰肼，當中間體的投料量為0.025mol時，甲醇、鹽酸和氰乙酰肼的投料量分別為90～150mL、50～110mL、0.02～0.15mol(優選地，當中間體的投料量為0.025mol時，甲醇、鹽酸和氰乙酰肼的投料量分別為100～135mL、60～90mL、0.05～0.1mol)。其中氰乙酰肼為水溶解后加入，在10～35℃(作為優選，反應溫度15～30℃)條件下反應2～8h(作為優選，反應時間4～6h)，靜置，過濾，分別用水100mL和無水乙醇50mL沖洗濾餅，烘干得到2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物。其合成路線如下圖所示：

與現有技術相比，本發明具有以下優點：