[發明專利]一種溫度敏感性生物可降解水凝膠及其制法和用途

無效

• 申請號: 200810048486.0
• 申請日: 2008-07-23
• 公開（公告）號: CN101371933A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 張先正;吳德群;卓仁禧;王濤;蔣學俊
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04;A61L31/14;A61K47/30;C08F285/00;C08G81/00;C08G63/08;C08G63/91;C08B37/02
• 代理公司: 武漢天力專利事務所
• 代理人: 程祥;馮衛平

技術領域

本發明涉及-種溫度敏感性生物可降解水凝膠及其制備方法和用途。屬于高分子 化學領域，也屬于生物學領域。

背景技術

上世紀80年代，Tanaka報道了聚N-異丙基丙烯酰胺水凝膠具有溫敏性特征(J. Chem.Phys.1987，81：1392)，在低溫下溶脹，在高溫下收縮，其特點是存在一個溫度轉 變區域——低臨界相變溫度(LCST)，當水凝膠在低于這一溫度時凝膠溶脹，超過該 溫度則體積迅速收縮。這類水凝膠雖然具有良好的溫度敏感性，但不能在體內完全降 解。

發明內容

本發明的目的是提供一種既具有溫度敏感性特征又具有生物降解特性的水凝膠，且 制備方法簡單，所得到的水凝膠生物相容性好，適合于作為體外藥物控制釋放或組織 工程支架材料。

本發明提供的技術方案是：一種溫度敏感性生物可降解水凝膠，由下法制得：(1) 將摩爾比為1∶1-1∶10的甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)與ε-己內酯(CL)在氮氣氛 圍中，以辛酸亞錫的催化，100-120℃反應3-12小時；反應后的混合物溶于四氫呋 喃，沉淀，沉淀物溶于乙酸乙酯，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到甲基丙烯酸羥乙 酯-聚己內酯(PCL-HEMA)；將得到的甲基丙烯酸羥乙酯-聚己內酯與羰基二咪唑 (CDI)以摩爾比1∶1-1∶2溶于四氫呋喃，在氮氣氣氛中反應16-24小時，通過旋 轉蒸發得到甲基丙烯酸羥乙酯-聚己內酯-咪唑(HEMA-PCL-CI)；將上述產物甲基 丙烯酸羥乙酯-聚己內酯-咪唑與重均分子量為15000-25000的α-(1→6)-D-葡聚糖 (Dextran)以20∶1-30∶1的摩爾比溶于二甲亞砜(DMSO)中，加入與甲基丙烯酸 羥乙酯-聚己內酯-咪唑等摩爾的對-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫下反應3-4天， 得到的混合物在異丙醇中沉淀，然后用異丙醇洗滌，真空干燥得到聚己內酯 -g-α-(1→6)-D-葡聚糖(Dex-PCL-HEMA)；(2)N-異丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸羥 乙酯-聚己內酯-g-α-(1→6)-D-葡聚糖溶解于pH＝7.4的磷酸緩沖液中，然后加入 過硫酸銨和催化量的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，室溫下反應12-24小時得到水凝膠； 將得到的水凝膠在室溫下用磷酸緩沖液透析，得到溫度敏感性生物可降解水凝膠。

上述N-異丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯-聚己內酯-g-α-(1→6)-D-葡聚糖 和過硫酸銨的用量質量比為160-190∶10-40∶5-10。

上述磷酸緩沖液為磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉按摩爾配比1∶2的比例配制。

本發明甲基丙烯酸羥乙酯-聚己內酯-g-α-(1→6)-D-葡聚糖(其中，R為氫或 甲基丙烯酸羥乙酯-聚己內酯，m＝93-123、n＝3)合成路線：

本發明的溫度敏感性生物可降解水凝膠既具有溫度敏感性特征又具有生物降解特 性，且制備方法簡單，所得到的水凝膠生物相容性好，適合于作為體外藥物控制釋放 或組織工程支架材料在組織工程或藥物控制釋放中的應用；也可以用于包裹干細胞在 心肌梗死治療中的應用。

附圖說明

圖1為本發明葡聚糖接枝聚己內酯合成產物核磁圖；

圖2為本發明水凝膠的凝膠化過程示意圖；

圖3為本發明水凝膠的流變學性質圖；

圖4為本發明水凝膠的內部形貌圖；

圖5為本發明水凝膠體內及體外降解圖；

圖6為本發明水凝膠體外控制釋放BSA圖；

圖7為本發明水凝膠的細胞毒性實驗結果圖；

圖8為本發明水凝膠注射皮膚下的組織切片圖；

圖9為本發明水凝膠注射后的大鼠的血常規及肝腎功能指標圖；

圖10為本發明水凝膠注射對左心室重塑以及心肌梗死后的功能影響。

具體實施方式