[發明專利]阿巴芬凈及其類似物的制備方法

無效

• 申請號: 200810046302.7
• 申請日: 2008-10-17
• 公開（公告）號: CN101372486A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 黎鵬;楊軍;王勇
• 申請（專利權）人: 成都樵楓科技發展有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及阿巴芬凈及其類似物的制備方法。

背景技術：

阿巴芬凈(Abafungin，Abasol)，化學名為：N-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)-1，3-噻唑-2-基)-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-胺，它是氨基噻唑類抗真菌藥中的第一個藥物，由York?Pharma公司開發。阿巴芬凈具有雙重抗真菌作用，即：既能抑制真菌又能殺死真菌，既能殺死增長期的真菌又能殺死靜止期的真菌。同時，阿巴芬凈具有廣譜抗菌活性，適應癥包括：指(趾)甲真菌病，陰道念珠菌感染，細菌合并真菌感染外陰陰道炎，各種皮膚細菌性皮炎以及某些痤瘡。

目前，阿巴芬凈的報道的合成方法主要是通過四氫嘧啶基硫脲與鹵代苯甲酮縮合制備噻唑環(US4956370)，具體路線見以下反應路線圖：

其中的硫脲(化合物5)合成困難，收率低；而鹵代苯甲酮(化合物6)更是要通過鹵化反應等多步反應制得，不僅反應條件苛刻，路線長，而且環境污染大，以上種種弊端限制了阿巴芬凈的大規模工業化生產，導致其成本高，產量少。

發明內容：

本發明的目的在于克服目前阿巴芬凈制備方法的不足，提供一種原料經濟易得、反應路線短、反應條件溫和、收率高、產品純度好的制備方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明所述制備方法按以下反應路線圖進行，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可以是氫原子，鹵素原子，硝基，甲基以及三氟甲基，可以相同，也可以不同，R10為C1～C4的烷基，X為氧原子或者硫原子，Y為：氯原子，溴原子，碘原子，對甲基苯磺酰氧基以及甲烷磺酰氧基。

將2-氨基噻唑類化合物(化合物1)與Boc保護的氨基甲酸酯進行氨解反應(步驟1)得到肼化合物(化合物2)。該步反應特征在于反應溶劑為非質子極性溶劑，具體為：乙腈或者四氫呋喃；反應溫度為溶劑的回流溫度；反應時間為1至12小時；化合物1與氨基甲酸酯的摩爾比為1：1至1：3。

將肼化合物(化合物2)在酸的作用下脫掉Boc保護基(步驟2)得到化合物3。該步反應的特征在于反應在非質子極性溶劑中進行，具體為：乙酸乙酯，二氯甲烷；脫除Boc保護基所用的酸為：氯化氫或者三氟乙酸。

將化合物3與3-取代丙胺混合反應(步驟3)得到阿巴芬凈及其類似物(化合物4)。該步反應的特征在于反應溶劑為甲苯；反應中需要加入除酸劑，具體為：無水碳酸鈉，三乙胺，吡啶；反應溫度為溶劑的回流溫度；反應方式為分水回流；反應時間為4至24小時；化合物3與3-取代丙胺的摩爾比例為1：1至1：1.5。

本發明選擇的起始原料簡單易得，價格低廉，反應路線短，反應條件溫和，不產生強酸強堿廢料，反應后處理簡便，制備收率高，適合于工業化大生產。

以下通過阿巴芬凈作為實施例對本發明作進一步說明，需要注意的是以下實施例所涉及的反應條件和原料目的在于對本發明作更好的說明，而不是對本發明的限制。

具體實施方式

實施例1

1-叔丁氧基-3-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成

將2.96公斤4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺以及30升無水四氫呋喃投入100升反應釜，攪拌30分鐘使固體溶解。隨后加入2.63公斤Boc-氨基甲酸甲酯，將溫度緩慢升溫至回流，保持回流反應6小時，至HPLC檢查反應完全。減壓蒸掉溶劑，加入40升乙酸乙酯溶解殘余物，水洗，每次20升共兩次，無水硫酸鈉干燥，備用。分析用樣品取粗品蒸干固體10克，用10毫升乙酸乙酯以及70毫升正己烷重結晶，得到黃色固體粉末6.8克。熔點：103～108℃。¹H-NMR(CDCl₃)：1.22(s，9H)；2.32(s，3H)；2.35(s，3H)；6.01(s，br，2H)；6.58(s，1H)；6.63(d，1H)；6.81～6.85(m，2H)；6.95～7.05(m，3H)；7.48(m，1H)。

實施例2

1-叔丁氧基-3-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成