[發(fā)明專利]吡酮硝唑酯化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810045091.5
• 申請(qǐng)日: 2008-03-31
• 公開（公告）號(hào): CN101250185A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李麗川
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06;A61K31/4178;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 成都九鼎天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉明芳;劉雪蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及雜環(huán)化合物，特別涉及一種吡酮硝唑酯類化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

硝基咪唑類化合物是一類抗厭氧菌藥物，已經(jīng)上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奧硝唑Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奧硝唑是一種繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗滴蟲作用。奧硝唑的原藥和中間代謝物均有活性，作用于厭氧菌、阿米巴蟲、賈第蟲和毛滴蟲細(xì)胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致死亡。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的硝基咪唑類化合物，該化合物是一種吡酮硝唑酯化合物，它具有良好的抗厭氧菌作用及抗寄生蟲作用等，且毒副作用小。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述吡酮硝唑酯化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供上述吡酮硝唑酯化合物的醫(yī)藥用途。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

吡酮硝唑酯化合物，其化學(xué)名稱為：3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基酯，具有下述通式I的結(jié)構(gòu)：

通式I

其中，R選自CH₃CO、OCCH₂CH₂COOH、SO₃H中的任意一種。

上述吡酮硝唑酯化合物的消旋體。

上述吡酮硝唑酯化合物的S型異構(gòu)體，具有下述通式II的結(jié)構(gòu)：

通式II

其中，R選自CH₃CO、OCCH₂CH₂COOH、SO₃H中的任意一種。

上述吡酮硝唑酯化合物的R型異構(gòu)體，具有下述通式III的結(jié)構(gòu)：

通式III

其中，R選自CH₃CO、OCCH₂CH₂COOH、SO₃H中的任意一種。

上述吡酮硝唑酯化合物可通過下述方法制備：

以2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羥基丙基)(即吡酮硝唑)為原料，三乙醇胺為反應(yīng)介質(zhì)，在40-120℃溫度條件下，同酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3-11小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將三乙醇胺在真空條件下蒸發(fā)除去，即得到所述的吡酮硝唑酯化合物(以不同旋光體的吡酮硝唑?yàn)樵峡煞謩e制得相對(duì)應(yīng)旋光體的吡酮硝唑酯化合物)；各原料成分與反應(yīng)介質(zhì)的摩爾比為：吡酮硝唑∶酸∶三乙醇胺＝1∶1.2-4∶20-40。

上述制備方法中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)式如下：

上述制備方法中的酸可優(yōu)選自乙酸、硫酸、琥珀酸中的任意一種。

上述制備方法中的真空條件可優(yōu)選為：壓力0.023-0.1bar(1bar＝105Pa)、溫度150-220℃。

上述制備方法中，作為原料之一的吡酮硝唑，是發(fā)明人于2007年4月5日提交的在先中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?00710048817.6)文件中已經(jīng)公開的化合物，它具有下述通式IV：

通式IV

上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物，可以通過下述方法制得：

在有機(jī)溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即(即具有下述通式V的奧硝唑化合物)，加入催化劑、堿和2-吡咯烷酮，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)5-20h；反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體，即為上述通式IV表示的吡酮硝唑化合物。該方法中的有機(jī)溶劑可為對(duì)反應(yīng)無任何不良影響的溶劑，如可優(yōu)選自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等；催化劑可為碘化鉀、碘化鈉等；堿可為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺等。

通式V

上述吡酮硝唑酯化合物的用途，可將該化合物、或其水合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。可用于制備臨床可用的各種制劑，包括口服途徑的制劑和非口服途徑的制劑。非口服途徑的制劑主要包括靜脈給藥制劑和外用制劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明提供了一種新的吡酮硝唑酯化合物，即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1-吡咯烷酮-2-丙基酯，它具有良好的抗厭氧菌作用及抗寄生蟲作用等，且毒副作用小；為臨床用藥提供了新的選擇。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。