[發明專利]一類具有高抗球蟲活性和促進生長雙重功效的喹酯類化合物

無效

• 申請號: 200810044693.9
• 申請日: 2008-06-13
• 公開（公告）號: CN101289424A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 王玉良;嚴春蓉;徐箭;朱基美;劉慶輝;翁亞彪;陳華
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;A61K31/47;A61P33/02
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發明領域

本發明涉及一種6位為C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基，7位為C₁～C₄烷基的4-羥基-3- 喹啉羧酸酯的化合物，該類化合物具有高效的抗球蟲活性，并且可以使雞日增重提高10％ 左右。

發明背景

雞球蟲病是由艾美耳科、艾美耳屬的7種球蟲寄生于雞的消化道引起的，是目前造成養雞 業——特別是集約化養雞業最大損失的疾病之一。1992年Bhogal估計損失達20億美元(飼料 研究，2003，NO?05，36)。目前球蟲病的防治主要依靠藥物，在飼料中系統地添加藥物已是 養雞業中普遍采用的常規方法。但由于抗球蟲藥在世界上使用量大，使用面積廣，應用期較 長，至今為止，球蟲對幾乎所有的藥物都能產生抗藥性，且往往表現多重抗藥和交叉抗藥。解 決方法之一是不斷研制新藥。

據三篇美國專利[US?Patent?3399203(1968)，US?Patent?3448193(1969)，US?Patent 3542851(1970)]早期的研究結果，一些6-烷氧基-7-烷基-4-羥基-3-喹啉羧酸酯類化合物 [簡稱喹酯類化合物，結構式I]具有抗雞球蟲活性。在他們的發明專利中，R¹和R²為C₂～ C₄的低級的烷基，碳原子之和為7個或8個；R³為甲基或乙基時均具有高抗球蟲活性。

我們認為，6位為長鏈C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基的喹酯類化合物與球蟲體內的一些 酶的識別與結合能力可能比6位為短鏈C₂～C₄烷氧基的喹酯類化合物強，采用長鏈C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基引入喹酯類化合物的6位，改變此類化合物的結構，有可能獲得更高抗 球蟲活性或者具有新的生物功能的化合物。

另一方面，能夠促進動物生長的藥物，可以提高飼料的轉化和利用率，降低飼養成本， 增加集約化養殖的經濟效益。在養殖業集約化日益發展的今天，如果一種化合物既具有抗球 蟲活性，又可以促進動物生長，那么這樣的藥物就可以在發揮抗球蟲作用的同時，提高飼料 的轉化和利用率，降低飼養成本，增加集約化養殖的經濟效益，起到了一藥兩用的作用。

為了獲得新的可以作為抗球蟲藥物的4-羥基-3-喹啉羧酸酯類化合物，本發明設計的4- 羥基-3-喹啉羧酸酯類化合物的6位為長鏈C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基，C₈～C₁₆烷氧基可 以是直鏈的烷氧基、含支鏈的烷氧基、含有鹵素取代基的烷氧基等；含有芳基的烷氧基可以 是2，5-二甲基苯甲氧基、對甲基苯甲氧基、對甲氧基苯甲氧基、鄰甲基苯甲氧基、鄰甲氧 基苯甲氧基、2，4，6-三氟苯甲氧基、2，5-二甲基苯乙氧基、對甲基苯乙氧基、對甲氧基 苯乙氧基、鄰甲基苯乙氧基、鄰甲氧基苯乙氧基、2，4，6-三氟苯乙氧基等；7位為C₁～ C₄烷基，C₁～C₄烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、含 有鹵素取代基的烷基等；3位是羧酸甲酯、羧酸乙酯等；并經生物活性實驗證實具有高抗球 蟲活性和促進生長的雙重效果。

發明目的

采用長鏈C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基引入喹酯類化合物的6位，改變原有6-烷氧基 -7-烷基-4-羥基-3-喹啉羧酸酯類化合物的結構，并由此改變化合物與球蟲體內的一些酶 的識別與作用能力，提高化合物的生物活性并且產生一些新的生物學功能。

發明內容

本發明的目標物是：6位為C₈～C₁₆或含有芳基的烷氧基，7位為C₁～C₄烷基的4-羥 基-3-喹啉羧酸酯類化合物。其合成路線如反應式一：

反應式一

其中取代基相互獨立地具有如下意義：